Efecto protector de la vitamina D en el desarrollo de diabetes tipo 1. Revisión de la Evidencia Científica

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 25 de Mayo de 2005)

 

La diabetes tipo 1 que resulta de la destrucción de los islotes β pancreáticos por mecanismos autoinmunes se ha relacionado con múltiples agentes patogénicos desencadenantes. Aunque la predisposición genética parece a priori un factor importante en el desarrollo de la enfermedad, la baja concordancia de la enfermedad entre gemelos idénticos parecen indicar que el factor ambiental tenga gran importancia. De los múltiples estudios que sobre el tema se han publicado y publican anualmente, quiero destacar en estas líneas los realizados sobre el papel de la vitamina D en la génesis de la diabetes tipo 1. A este respecto como revisión del estado actual del conocimiento sobre el tema recomiendo la consulta del artículo de Susan S. Harris. Vitamin D in type 1 diabetes prevention. J.Nutr. 135:323-325, 2005.

Los primeros estudios realizados sobre el tema fueron estudios observacionales con la metodología de estudios de caso-control realizados en contexto del Programa Europeo para el estudio de la Diabetes (EURODIAB): Eurodiab 2 Substudy Group. Vitamin D supplement in early childhood and risk for Type I (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 42 (51):54, 1999. Este estudio multicéntrico realizado sobre 820 pacientes y con tres controles por caso, demuestra un efecto protector de la suplementación de la dieta con vitamina D sobre el desarrollo de diabetes tipo 1; el gran inconveniente de este trabajo es que no define que dosis son protectoras y si las dosis administradas son homogéneas en todos los países.

El primer estudio prospectivo se publico algunos años mas tarde bajo el diseño de un estudio de cohortes (E. Huppönen, E. Laara, A. Reunanen, M-R. Jarvelin, and S. M. Virtanen. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet 358 (1500):1503, 2001). Se incluyeron en el estudio 10322 niños, de ellos 81 desarrollaron una diabetes tipo 1, se encontró que la suplementación con vitamina D se asociaba con una disminución del riesgo de desarrollar diabetes tipo 1. La dosis de vitamina D indicada en el protocolo del estudios fue menor a las 2000 UI/día. Entre las razones que se aducen para explicar el efecto protector de la vitamina D sobre el desarrollo de diabetes tipo 1 esta su efecto inmunosupresor, de hecho existen referencias sobre su papel protector frente a otras enfermedades de base autoinmune como la esclerosis múltiple o la artritis reumatoide. El papel protector de la vitamina D parece estar en relación con dosis administrada, así con dosis de 1000 UI/día el riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 se cifra en este estudio en OR:0.22, frente a OR:0.14 de aquellos niños que reciben de forma regular dosis de 2000 UI/día. La dosis de 2000 UI/día de vitamina D se sitúa en los límites de tolerabilidad para niños, en tanto para lactantes la dosis se situaría en los 1000 UI/día. Las dosis de 400 UI/día recomendadas en la actualidad como dosis de profilaxis antirraquítica carecerían de efecto protector en el desarrollo de diabetes tipo 1.

Prof. Dr. José Uberos Fernández

Peso al nacer y riesgo de diabetes tipo 2

Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 26 de Junio de 2007)

 

Hace ya casi 2 décadas desde que se publicaron los primeros hallazgos que relacionaban la presencia de bajo peso al nacer y la aparición de síntomas o signos de un síndrome metabólico. De forma inconstante diversos estudios han observado relación entre bajo peso al nacer y el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2. Sobre este nivel de conocimiento T. Harder, E. Rodekamp, K. Schellong, J. W. Dudenhausen, A. Plagemann. Birth weight and subsequent risk of type 2 diabetes: a meta-analysis. Am.J.Epidemiol. 165 (8):849-857, 2007; realizan este metaanálisis para estudiar las relaciones entre peso al nacer y desarrollo de diabetes mellitus tipo 2.

El metaanálisis incluye 4 estudios que suponen un total de 132.000 sujetos. Se observa que el bajo peso (< 2500) comparado con un peso por encima de 2500 g. se asocia con un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 (OR: 1.32; IC 95: 1.06-1.64). La existencia de macrosoma (> 4000 g) comparado con los niños de peso inferior a 4000 g también se asocia con mayor riesgo de diabetes tipo 2 (OR: 1.27; IC 95%: 1.01-1.59).

Hasta el presente se había postulado que existía una relación inversa entre peso al nacer y desarrollo de diabetes tipo 2. El presente estudio demuestra que esta relación no es lineal y se ajusta a la regresión que se muestra en la figura.

El mecanismo por el que el peso al nacer se relaciona con el riesgo de diabetes es materia de debate. Para algunos autores la relación entre bajo peso al nacer y diabetes tipo 2 es reflejo de un estado de desnutrición mantenido intraútero. Diversas observaciones han constatado que el riesgo de diabetes tipo 2 es mayor en los recién nacidos a término pequeños para su edad gestacional, que en los recién nacidos pretérmino de peso adecuado. En opinión de algunos autores, es la rápida sobre-nutrición y la ganancia ponderal acelerada durante el periodo neonatal la responsable del aumento del riesgo de diabetes tipo 2 en el futuro; la sobrealimentación se produce de forma mas frecuente en los recién nacidos de bajo peso, y es menos habitual en los pretérminos de peso adecuado. Por tanto, podríamos concluir que es la sobrealimentación durante el periodo neonatal, mas que el peso al nacimiento, el principal condicionante del aumento del riesgo de diabetes tipo 2.

Diabetes tipo 2 en niños: Puesta a punto

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el  de Mayo de 2005)

 

En las últimas décadas se ha detectado un incremento en el número de casos de diabetes, producido a expensas de formas consideradas atípicas en la infancia como son la diabetes tipo 2, MODY, formas asociadas con mutaciones del DNA mitocondrial y síndrome de Wolfram. En las líneas siguientes voy a desarrollar algunos de los aspectos esbozados en la excelente revisión de M. Gabbay, P. R. Cesarini, y S. A. Dib. Type 2 Diabetes in children and adolescents: literature review. J Pediatr (Rio J) 79 (3):201-208, 2003. Según diversas series la diabetes tipo 2 correspondía en décadas pasadas a un 1-2% de los nuevos casos de diabetes, sin embargo recientemente se habla de que entre un 8-45% de los nuevos casos de diabetes corresponderían a esta forma. Diversos grupos étnicos han mostrado una elevada incidencia; así se ha descrito que determinadas etnias como los indios Pima (Arizona), poblaciones nativas de Canadá y en general población afro-americana que muestran una prevalencia muy por encima a la descrita entre la población caucásica; en todos estos casos se observa una alta asociación con obesidad.

Clásicamente la diabetes tipo 2 se caracteriza por resistencia a la acción periférica de la insulina e incapacidad de las células beta del plasma para mantener un adecuado nivel de secreción de insulina. La resistencia a la acción de la insulina se caracteriza por una disminuida capacidad de la insulina para estimular la utilización de glucosa por las células musculares y el tejido adiposo, alterándose la supresión de la lipasa y generándose un aumento de los ácidos grasos libres en plasma, que por si mismos alteran el transporte de glucosa en tejido muscular y funcionan como un potente inhibidor la acción de la insulina. A nivel hepático, la resistencia a la acción de la insulina se traduce en un incremento de la glucemia suplementario. Inicialmente la hiperglucemia es compensada con un aumento de la secreción de insulina pancreática que pronto es insuficiente para mantener una situación de equilibrio. El hecho de que la mayoría de los casos de diabetes tipo 2 en la infancia se diagnostiquen en torno a los 13 años, en concreto parece relacionarse con el estadio III de Tanner, indica que factores relacionados con la pubertad pueden estar implicados. Se sabe que en situaciones normales la pubertad se relaciona con una resistencia a la insulina relativa, debida en parte al aumento de los niveles de GH e IGF-1, situación que es compensada en parte por un aumento en la secreción de insulina, sin que de ello se deriven modificaciones en la glucemia.

 

La obesidad se relaciona con un incremento de los niveles de insulina en ayunas y un aumento de respuesta en la secreción de insulina a la infusión de glucosa intravenosa. El bajo peso al nacer se muestra también como un factor de primer orden para el desarrollo de resistencia a la insulina, obesidad y diabetes tipo 2 en la vida adulta (O. E. Odeleye, de Court, D. J. Pettitt, and E. Ravussin. Fasting hyperinsulinemia is a predictor of increased body weight gain and obesity in Pima Indian children. Diabetes 46 (8):1341-1345, 1997).
En el 50% de los casos el diagnóstico se hace por el hallazgo de glucosuria e hiperglucemia en una analítica de rutina; en otros casos (5-25%) puede debutar como cetoacidosis, en estos casos tendrá que hacer el diagnóstico diferencial con la diabetes tipo 1, de la que podrá diferenciarse en principio al comprobar que las necesidades diarias de insulina son inferiores a lo habitual en las diabetes tipo 1.

La obesidad es un hecho constante en las diabetes tipo 2, entre el 70-90% de estos jóvenes presentan obesidad y en el 40% de los casos la obesidad puede considerarse mórbida. Las manifestaciones dermatológicas de la diabetes y en concreto la acantosis nigricans, relacionada con resistencia periférica a la insulina puede detectarse en cerca del 90% de los pacientes con diabetes tipo 2, que parece deberse a un estímulo local de la piel por factores de crecimiento incrementados en estos pacientes. Puede consultarse una revisión publicada en su día sobre manifestaciones dermatológicas de la diabetes por los Dres. L. Requena Caballero y L. Martín Moreno. Manifestaciones cutáneas de la diabetes mellitus. Jano 40 (950):2319-2335, 1991.

El artículo de revisión que sirve de base para la confección de estas líneas desarrolla un esquema bajo mi punto de vista útil para el diagnóstico diferencial de la diabetes tipo 2:

 

Los objetivos del tratamiento incluyen mantener cifras de glucemia en rango normal y promover la utilización periférica de insulina, para ello son fundamentales la realización de ejercicio de forma regular, mantener una dieta equilibrada para intentar controlar la obesidad. Los antibiabéticos orales del tipo de las sulfonilureas que promueven la secreción de insulina y pueden ser utilizados en la diabetes tipo MODY, son de escasa utilidad en estos pacientes, debe recordarse que estos pacientes son frecuentemente hiperinsulinémicos. La metformina puede resultar de utilidad, ya que disminuye la producción hepática de glucosa, aumenta la sensibilidad hepática a la insulina e incrementa la captación de glucosa por el tejido muscular, sin ejercer efectos directos sobre las células beta pancreáticas. La insulina se reserva en principio para aquellas situaciones donde la glucemia se mantiene por encima de 300 mg/dl.
Prof. Dr. José Uberos Fernández

Efectos secundarios de los glucocorticoides

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 7 de Julio de 2008)

 

Los glucocorticoides se utilizaron por primera vez en 1950 por Philip Hench, desde entonces su uso ha modificado la historia natural de muchas enfermedades inflamatorias. Muy frecuentemente las dosis utilizadas en la mayoría de los procesos se pueden considerar bajas (equivalente a 7.5-10 mg de prednisona al día), no obstante tratamientos prolongados por debajo de estas dosis se asocian con efectos secundarios significativos, algunos de los cuales los veremos seguidamente. En A. K. McDonough, J. R. Curtis, and K. G. Saag. The epidemiology of glucocorticoid-associated adverse events. Curr.Opin.Rheumatol. 20 (2):131-137, 2008; revisa los efectos secundarios del tratamiento con glucocorticoides.

Son efectos secundarios que apreciamos al inicio del tratamiento y potencialmente inevitables:

• Labilidad emocional.
• Aumento del apetito y ganancia de peso.
• Insomnio.

Son efectos secundarios frecuentes en pacientes con factores de riesgo concomitantes:

• Acné.
• Diabetes mellitus.
• Hipertensión.
• Úlcera péptica.
•  

Son efectos secundarios observados con dosis suprafisiológicas y en tratamientos mantenidos:

• Aspecto cushingoide.
• Supresión del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal.
• Alteraciones de la cicatrización.
• Miopatía.
• Osteonecrosis.
• Aumento de la susceptibilidad a las infecciones.

Son efectos secundarios dependientes del efecto acumulativo de las dosis:

• Aterosclerosis.
• Cataratas.
• Hígado graso.
• Retraso del crecimiento.
• Osteoporosis.
• Atrofia cutánea.

Son efectos ecundarios raros y no relacionados con la dosis:

• Pseudotumor cerebri.
• Glaucoma.
• Pancreatitis.
• Psicosis.

De todos los efectos secundarios el observado con mayor frecuencia es la ganancia de peso (80%), le siguen la atrofia cutánea y los trastornos del sueño. La dosis que se relaciona de forma mas constante con los trastornos del sueño son las dosis bajas por debajo de 7.5 mg de prednisona; por el contrario las dosis mantenidas en el tiempo se relacionan con mas frecuencia con la aparición de fracturas, generalmente consecuencia de una osteoporosis subyacente. Se estima que el 50% de los pacientes que toman glucocorticoides de forma mantenida durante mas de 6 meses desarrollan osteoporosis secundaria, y el riesgo absoluto es mayor en los pacientes de mas de 65 años. Se produce una disminución progresiva de la densidad mineral del hueso, mas acusda al inicio del tratamiento y que afecta mas al hueso trabecular que al cortical.

Los pacientes en tratamiento con glucocorticoides tienen un riesgo relativo de hospitalización por infección hasta 2.2 veces mayor; este riesgo es dosis dependiente, pero es significativo ya con dosis tan bajas como 5 mg/día de prednisona al día.
Prof. Dr. José Uberos Fernández

Influencia de la carbamacepina sobre el metabolismo mineral óseo

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 11 de Abril de 2011)

 

La incidencia acumulada de epilepsia a lo largo de la vida es del 3%, de estos casos la mayoría comienzan en edad pediátrica. La carbamacepina es un fármaco antiepiléptico que activa el citocromo P450 hepático que sería responsable del paso de la vitamina D a metabolitos inactivos. El tratamiento carbamacepina y demás fármacos inductores del citocromo P450 se asocia según algunos autores con deficiencia de vitamina D y alteración del metabolismo fosfocálcico, en tanto otros estudios no observan dicha asociación. En Abhijit Misra, Anju Aggarwal, Om Singh, and Sangeeta Sharma. Effect of Carbamazepine Therapy on Vitamin D and Parathormone in Epileptic Children. Pediatric Neurology 43 (5):320-324, 2010; los autores realizan un estudio prospectivo en niños de 2 a 12 años de edad y una historia de convulsiones parciales tratadas con carbamacepina. La dosis de carbamacepina fue de 10 mg/Kg/día, incrementándose en 5 mg/Kg/día si no se conseguía buen control del cuadro convulsivo. En todos los pacientes se determinó calcio, fósforo, fosfatasa alcalina, parathormona, 25-OH-Vitamina D antes del inicio del tratamiento y tras 6 meses de tratamiento. Finalmene se pudieron analizar los datos analíticos de 32 niños (18 niños y 14 niñas). El peso, talla e índice de masa corporal se incluía entre los precentiles 10 y 90. Los autores observan una disminución media estadísticamente significativa de 25-OH-Vitamina D tras 6 meses de tratamiento con carbamacepina. Durante el periodo de estudio los valores medios de parathormona se incrementan de forma significativa en respuesta a una disminución de los niveles de calcio. En base a estos resultados, los autores concluyen que los pacientes en tratamiento con carbamacepina pueden requerir monitorización de los niveles de vitamina D y estado minera óseo.

 

Prof. Dr. José Uberos Fernández

Carcinoma medular de tiroides

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 2 de Marzo de 2009)

 

El carcinoma medular de tiroides es responsable del 5-10% de todos los cánceres de tiroides y procede de las células parafoliculares o células C, productoras de calcitonina. El 25% de los casos son hereditarios. La presencia de un carcinoma medular de tiroides obliga a investigar la eistencia de otros síndrome endocrinos, frecuentemente coexxistentes en la forma hereditaria (feocromocitoma, hipaparatiroidismo, etc) en estos casos la presencia de pro-oncogen RET es una constante.

Durante e periodo embrionario las células C migran desde la cresta neural a la glándula tiroides, donde se localizan entre la lámina basal y los folículos tiroideos. Típicamente el carcinoma medular de tiroides se localiza en la unión del tercio superior con los 2/3 inferiores de los lóbulos tiroideos. Su consistencia es firme y su coloración de blanquecina a roja. Histológicamente consta de hoja en forma de huso con células poligonales separadas por un estroma fibroso. Los núcleos son tamaño homogéneo con escasas figuras mitóticas. El citoplasma es eosinófilo y finamente granular. En el 75% de los tumores se pueden identificar depósitos amiloides. La tinción inmunohistoquímica es positiva para calcitonina y antígeno carcinoembrionario. Con alta frecuencia existe diseminación metastásica hacia ganglios linfáticos cervicales centrales y laterocervicales. Fuera del cuello puede metastatizar hígado, pulmón y huesos; con menos frecuencia se extiende a cerebro y piel.

El carcinoma medular de tiroides esporádico es con frecuencia unifocal, en contraste el carcinoma medular de tiroides familiar deriva de una hiperplasia medular de tiroides y frecuentemente es polifocal.

La calcitonina es un péptido monocatenario de 32 aminoácidos cuya secreción se encuentra aumentada en pacientes con carcinoma medular de tiroides. Podemos observar niveles elevados de calcitonina en recién nacidos, que se normalizan durante el primer año de vida, durante la lactancia y en pacientes con insuficiencia renal crónica. El test de estímulo con pentagastrina es el habitualmente utilizado para determinar la secreción de calcitonina; se realiza una determinación basal de calcitonina en ayuno y se administra por vía IV pentagastrina a una dosis de 0.5 mcg/Kg diluido en 5 ml de S. fisiológico, con el paciente en decúbito supino se realizan determinaciones de calcitonina a los 3-5 minutos después de la inyección. El test de estímulo con pentagastrina esta contraindicado en pacientes con asma, embarazo, insuficiencia coronaria, hipertensión y úlcera duodenal. Efectos secundarios de la prueba incluyen taquicardia-bradicardia, vértigo y nauseas. El pico de secreción de calcitonina tras e test de estímulo permanece por debajo de los 30 ng/l en el 95% de la población normal. En los pacientes con carcinoma medular de tiroides los niveles basales de calcitonina están elevados y el pico de secreción tras estímulo es 5-10 veces mayor que en sujetos sanos. El antígeno carcinoembrionario (CEA) es un buen indicador de progresión de la enfermedad. El carcinoma medular de tiroides puede expresar otros genes responsables de la producción de somatostatina, propiomelanocortina, péptido intestinal vasoactivo, serotonina, prostaglandinas, etc.

El carcinoma medular de tiroides puede ser esporádico o hereditario. La forma hereditaria, de herencia autosómica dominante, se puede transmitir como un proceso aislado o formando parte de un síndrome neoplasia endocrina múltiple (MEN 2A o 2B). Los hallazgos clínicos quedan resumidos en la siguiente Tabla, extraída de S. Leboulleux, E. Baudin, J. P. Travagli, and M. Schlumberger. Medullary thyroid carcinoma. Clin.Endocrinol.(Oxf) 61 (3):299-310, 2004.

RET mutación	Carcinoma Medular de tiroides (MCT) familiar germinal	MEN 2A germinal	MEN 2B germinal	Esporádico somático
Exones	10, 11, 13, 14, 15	10, 11	16 (15)	13, 15, 16
CMT	100%	100%	100%	100%
Edad de inicio	<20 y >50 años	<20 años	<1 años	< 40 años
Multicéntrico	100%	100%	100%	<30%
Bilateral	100%	100%	100%	<30%
Hiperplasia células C	100%	100%	100%	Rara
Feocromocitoma	0%	10-60%	50%	0%
Hiperparatiroidismo	0%	5-20%	0%	0%
Amiloidosis cutánea	0%	<5%	0%	0%
Ganglioneuromas	0%	0%	100%	0%
Dismorfia	0%	0%	100%	0%

El síndrome MEN 2A asocia la ocurrencia en un mismo paciente de carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma e hiperparatiroidismo. El feocromocitoma es bilateral en el 60-80% de los casos, la afectación extraadrenal es rara. Las manifestaciones clínicas del feocromocitoma incluyen temblor, cefalea, palpitaciones, la hipertensión no es frecuente en estadios precoces. El hiperparatiroidismo se desarrolla lentamente, puede apreciarse en hasta el 20% de los síndromes MEN 2A, además de la hiperplasia de paratiroides puede detectarse la presencia de adenomas. La enfermedad de Hirschprung tambien ha sido descrita en algunos pacientes con MEN 2A.

El MEN 2B es un síndrome que asocia al carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma, ganglioneuromas y hábito marfanoide. El carcinoma medular de tiroides en los síndromes MEN 2B es de inicio precoz, comienza a desarrollarse a partir de los 6 meses de vida con extensión a los ganglios linfáticos y metástasis precoces.

La presencia de un carcinoma medular de tiroides en un caso índice obliga a realizar un estudio genético para aclarar la presencia del protooncogen RET. Su presencia en el paciente con CMT obliga a su búsqueda en familiares de primer gado; en los familiares con RET positivo se debe hacer tiroidectomia y en aquellos que rechazan esta medida se indican controles periódicos anuales con test de estímulo con pentagastrina.

El tratamiento del carcinoma medular de tiroides exige tratamiento quirúrgico con tiroidectomia y limpieza ganglionar local. En los casos con metástasis y tumores muy extendidos se puede indicar la radioterapia externa (50 Gy en 25 sesiones y 5 semanas). En otros casos la quimioterapia con adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, dacarbacina y 5-fluoruracilo solos o en combinación puede estar indicada, por desgracia los frecuentes efectos secundarios hacen que la quimioterapia deba ser abandonada. F. Iten, B. Muller, C. Schindler, C. Rochlitz, D. Oertli, H. R. Macke, J. Muller-Brand, and M. A. Walter. Response to [90Yttrium-DOTA]-TOC treatment is associated with long-term survival benefit in metastasized medullary thyroid cancer: a phase II clinical trial. Clin.Cancer Res. 13 (22 Pt 1):6696-6702, 2007; utilizan un derivado del octreotido e Itrio que tiene la peculiaridad de unirse a los receptores de la somatostatina subtipo 2 que se expresan en la superficie de las células del carcinoma medular de tiroides. Este tratamiento que debe ser considerado de forma independiente a las otras opciones terapeuticas consihue aumentar la supervivencia de estos pacientes.Prof. Dr. José Uberos Fernández 

Adrenaquia prematura

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 24 de Septiembre de 2008)

Con el término adrenarquia nos referimos a la pubertad de la glándula adrenal, fenómeno que ocurre en humanos y algunas especies de simios y que se caracteriza por un incremento importante de los andrógenos suprarrenales: dehidroepiandrosterona, androstendiona y testosterona. La adrenarquia prematura hace referencia a un unicio precoz de este proceso con desarrollo de pelo púbico (pubarquia) antes de los 8 años de edad en niñas o 9 años en niños, sin que aparezcan otros signos de maduración sexual. Conviene tener en cuenta que la pubarquia puede ser el primer signo tanto de un tumor secretor se suprarrenales, gónadas, una hiperplasia suprerranal congénita o como no de una pubertad precoz verdadera. La adrenarquia prematura es un preceso infrecuente, lo observamos en el 0.8% de las niñas europeas, con un frecuencia mayor en niñas que en niños (10:1). En sujetos susceptibles, tanto la prematuridad como el crecimiento intrauterino retardado pueden predisponer al desarrollo de adrenarquia prematura; igualmente, la obesidad se considera un elemento predisponente. A. K. Leung and W. L. Robson. Premature adrenarche. J Pediatr.Health Care 22 (4):230-233, 2008; publican esta revisión sobre adrenarquia prematura de interesante lectura.

En la población general la adrenarquia precede en varios años al inicio de la maduración gonadal, se relaciona con la maduración de la zona reticularis de la glándula suprarrenal. La adrenarquia es independiente de la gonarquia, de hecho se observa igualmente en personas con disgenesia gonadal.

El incremento de las hormonas reguladoras, ACTH y CRH no se relacionan con inicio de la adrenarquia, de hecho estas hormonas estimulan mas la secreción de cortisol que de andrógenos. Sin embargo, si se acepta en la actualidad que tanto la CRH como la ACTH tienen un papel permisivo en la modulación de la secreción adrenal de andrógenos.

Se considera que un aumento de la secreción central de proopiomelanocortina puede ser el inicio del desarrollo de la adrenarquia. Un aumento de la sensibilidad de los folículos pilosos a la estimulación androgénica podría explicar porqué algunos pacientes pueden desarrollar adrenarquia en presencia de niveles normales de andrógenos; esta circunstancia se ha relacionado con el aumento de la prevalencia de adrenarquia prematura en niños negros.

El desarrollo del vello se limita inicialmente al labio superior en niñas o la raíz del pene en niños, extendiéndose gradualmente al resto del pubis. El vello axilar aumenta el olor corporal, aumenta la seborrea en la piel y el acné. La acantosis nidricans es mas frecuente en pacientes con adrenarquia prematura. Otras manifestaciones de virilización y pubertad precoz como hirsutismo, voz grave, aumento del clítoris, desarrollo mamario, aumento del tamaño del pene habitualmente están ausentes. Aunque existe una aceleración del crecimiento, la talla final habitualmente no se ve afectada.

La adrenarquia prematura es un diagnóstico de exclusión, los procesos donde pueden observarse un desarrollo prematuro de vello púbico incluyen:

• Vello púbico de la infancia. Se aprecia desarrollo lento de vello púbico durante las primeras semanas de vida sin relación con otras patologías. Parece relacionarse con exposición durante este periodo de forma transitoria a elevadas concentraciones de andrógenos que aumentarían la sensibilidad de los folículos pilosos a los andrógenos.
• Adrenarquia prematura. Desarrollo de vello púbico sin evidencias de otros signos de maduración sexual.
• Pubertad precoz. Desarrollo de vello púbico con telarquia en las niñas o aumento del volumen testicular en niños.
• Tumores virilizantes. Apreciamos acné, aumento del tamño del clítoris o pene, hirsutismo, marcado aumento de la velocidad de crecimiento y agravamiento de la voz.
• Hiperplasia adrenal congénita. La forma mas frecuente de deficiencia de 21-hidroxilasa, se asocia con virilización prenatal en niñas. Se asocia con desarrollo prematuro del vello sexual, observamos hirsutismo, irregularidades menstruales. En niños los testes permanecen con tamaño infantil, aunque otros estigmas sexuales secundarios están presentes. Además, existe una historia familiar del proceso.
• Iatrogénica. Existe historia de exposición a andrógenos.

Las niñas con adrenarquia prematura tienen mayor incidencia de síndrome de ovario poliquístico durante la vida adulta, que se caracteriza por la presencia de poliquistosis ovárica con irregularidades menstruales, acné, obesidad e hirsutismo. En algunas niñas la adrenarquia prematura puede ser la manifestación inicial de un síndrome X (Obesidad, hipertensión resistencia a la insulina con diabetes tipo 2 y dislipemia) con un incremento del riesgo cardiovascular; sin embrago, la adrenarquia prematura en niños no se asocia con un mayor riesgo de alteraciones endocrinometabólicas.

En su diagnóstico puede ser de utilidad la determinación de los nivele de dehidroepiandrosterona, androstendiona y testosterona, así como los 17-cetosteroides en orina de 24 horas que están siempre elevados en la adrenaquia prematura y se corresponden con los valores que observaríamos en la pubertad temprana. La edad ósea es habitualmente 2 DS por encima de la edad cronológica. Un aumento excesivo de 17-OH-progesterona (> 45 nMol/L) después de un test de estímulo con ACTH sugiere hiperplasia suprarrenal congénita. La ecografia abdominal y pélvica puede ser de utilidad para confirmar la presencia de quistes ováricos o procesos tumorales suprarrenales o gonadales.

Prof. Dr. José Uberos Fernández