El mayor grupo de los trastornos mitocondriales esta representado por los trastornos de la fosforilación oxidativa, proceso por el que la célula produce ATP como sustrato energético de su metabolismo. Durante este proceso el oxígeno molecular se reduce a agua, interviniendo 5 complejos enzimáticos: complejos I a IV y ATP sintetasa. Solo 13 de las 89 subunidades que intervienen en la fosforilación oxidativa son codificadas por DNA mitocondrial, el resto lo sin por genes nucleares. Por tanto, una adecuada función de la fosforilación oxidativa requiere de la expresión coordinada, transporte y ensamblaje de todas esas subunidades y de las proteínas esenciales que se cifran en mas de 100. No debe por tanto sorprender que los trastornos de la fosforilación oxidativa sean los trastornos hereditarios mas frecuentes.
No existen tratamientos curativos en la actualidad para los trastornos de la fosforilación oxidativa. Los trastornos responsables de disfunciones mas severas de la fosforilación oxidativa se manifiestan mas precozmente, durante el periodo perinatal o neonatal precoz. En estos síndromes se aprecia fallo multiorgánico asociado a severa acidosis láctica. La enfermedad habitualmente esta producida por la ausencia de uno o dos complejos de la cadena respiratoria. Estos defectos graves de la fosforilación oxidativa son incompatibles con la vida, si se ha podido establecer el diagnóstico molecular, debe ofrecerse a los padres consejo genético y opcionalmente diagnóstico prenatal preimplantación (para mas detalles consultar J. Poulton and A. L. Bredenoord. 174th ENMC International Workshop: Applying pre-implantation genetic diagnosis to mtDNA diseases: Implications of scientific advances 19-21 March 2010, Naarden, The Netherlands. Neuromuscular Disorders 20 (8):559-563, 2010).
La heterogeneidad de los trastornos mitocondriales es especialmente cierta para los que se inician en la infancia o adolescencia, que pueden manifestarse en un único órgano o en varios. Si el trastorno se restringe a corazón o hígado, el trasplante puede ser un método curativo, no obstante si la enfermedad tiene manifestaciones multisistémicas el trasplante esta contraindicado. La dieta cetogénica reduce la frecuencia de convulsiones en pacientes con encefalopatía mitocondrial, aun cuando no impide la progresión de la enfermedad. El valproato esta contraindicado en pacientes con defectos de los genes Ƴ polimerasa, no debe por tanto administrase a pacientes con trastornos mitocondriales. La deficiencia de la dehidrogenasa 3-OH-acyl-CoA produce un acumulo de ácidos grasos de cadena larga en los tejidos y se manifiesta como cardiomiopatía, neuropatía, hipoglucemia y muerte súbita. En estos pacientes eliminar los ácidos grasos de la dieta y suplementarla con ácidos grasos de cadena media, retrasa considerablemente la progresión de la enfermedad. La enecefalpatía etilmalónica con defecto del citocromo C oxidasa, el defecto de sulfuro-dehidrogenasa mitocondrial origina acumulo de sulfuro e inhibe la ciclooxigenasa; en estos pacientes no se produce degradación del sulfuro procedente de la microflora intestinal. Estos pacientes mejoran con el tratamiento de metronidazol que reduce la flora anaerobia intestinal y acetilcisteina por su efecto buffer sobre los iones sulfuro.
Las lesiones e inicio en periodo adulto clásicamente se asocian con miopatías o trastornos neurodegenerativos. Las terapias ensayadas han propuesto un aumento de los antioxidantes plasmáticos. La ubiquinona (CoQ10) ha sido objeto de varios ensayos con resultados contradictorios. La idebenona es una benzoubiquinona, que penetra mejor en la célula que la ubiquinona, actúa como un transportador de electrones en la mitocondria y como un antioxidante. Los ensayos realizados en pacientes con ataxia de Friedrich no demuestran mejorías significativas. El dicloroacetato es un análogo del piruvato que activa la piruvato dehidrogenasa, inhibiendo su fosforilación y promoviendo la utilización oxidativa de la glucosa, a través de la disminución del lactato se ha sugerido que puede ser útil en las miopatías mitocondriales; sin embargo, un ensayo clínico doble ciego con un seguimiento de 24 meses ha mostrado pocos efectos beneficiosos. Puede consultarse Anu Suomalainen. Therapy for mitochondrial disorders: Little proof, high research activity, some promise. Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 16 (4):236-240, 2011.
Prof. José Uberos Fernández
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