Hasta 1981 el ácido kynurénico y en general los metabolitos intermedios de la vía metabólica de las kynureninas se consideraban metabolitos inactivos con la única función de producir cofactores esenciales del ácido nicotínico y nicotinamida-adenindinucleótido (NADH). En los últimos años se ha confirmado que estos metabolitos pueden activar de forma selectiva un subgrupo de receptores neuronales glutamato dependientes (N-metil-D-aspartato -NMDA-). En diversas situaciones que comportan daño cerebral como hipoxia o enfermedades cerebrales neurodegenerativas se ha identificado un flujo masivo de glutamato en las neuronas y glia. Se considera que altas concentraciones de glutamato a nivel neuronal pueden ser tóxicas y algunos autores han propuesto la hipótesis de que la sobreestimulación de los receptores neuronales glutamato conlleva la lesión y lisis neuronal. Por este motivo a los receptores NMDA se les ha prestado gran atención ya que están implicados en el flujo de calcio hacia la célula (paso previo en la lisis celular) y lisis celular. La vía metabólica del triptófano a través de la kynurenina implica la generación de metabolitos que pueden activar los receptores NMDA (ácido quinolínico) o bloquearlos (ácido kynurénico). En T. W. Stone, C. M. Forrest, G. M. Mackay, N. Stoy, and L. G. Darlington. Tryptophan, adenosine, neurodegeneration and neuroprotection. Metab Brain Dis. 22 (3-4):337-352, 2007; se documentan algunas relaciones existentes entre los metabolitos del triptófano y su efecto neuroprotector o neurodegenerativo según que vía metabólica se active.
El ácido quinolinico, metabolito final de la vía metabólica del triptófano de las kynureninas se ha implicado en la estimulación de los receptores NMDA, existiendo fuertes evidencias de su implicación en las demencias observadas en algunas enfermedades neurodegenerativas como la asociada al síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Otros procesos asociados con toxicidad neuronal con la hiperamoniemia se han relacionado con hiperestimulación de los receptores glutamato NMDA.
Se ha documentado que los pacientes con demencia ligada al SIDA tienen un aumento la primera enzima limitante de la vía metabólica de las kynureninas, la indoleamina-2,3-dioxigenasa.
Se ha propuesto que la generación de nicotinamida y la restauración y mantenimiento de los niveles de nicotinamida-adenin-dinucleótido (NAD) es el principal objetivo de la vía metabólica del triptófano a través de las kynureninas. Bajo este prisma esta ruta metabólica seria fundamentalmente neuroprotectora y sólo el acumulo de determinados metabolitos intermedios tendría efectos neurotóxicos.
Existen diversas evidencias de que la vía de las kynureninas se puede activar en diversos estados inflamatorios, produciéndose ácido quinolínico junto con otras citokinas inflamatorias; algunos de estos aspectos se revisan en T. W. Stone. Kynurenines in the CNS: from endogenous obscurity to therapeutic importance. Prog.Neurobiol. 64 (2):185-218, 2001. De hecho el tratamiento con interferón-γ, produce un incremento de indoleamina-2,3-dioxigenasa e incremento de producción de kynureninas. En experimentación animal la infusión en el ratón de lipolisacáridos bacterianos se apareja con una activación de indoleamina-2,3-dioxigenasa y aumento de los niveles de kinurenina. Recientes hallazgos muestran que los receptores opioides kappa pueden regular la liberación de ácido quinolínico en las células de microglia, suprimiendo los efectos neurotóxicos del ácido quinolínico en las células infectadas por HIV. Otros autores han documentado que el aumento del ácido quinolínico en el cerebro después de inmunoestimulación puede ser evitada con la administración de inhibidores del metabolismo del triptófano o el uso de antiinflamatorios. Otros autores han demostrado que el óxido nítrico puede inhibir de forma reversible la actividad de la indoleamina-2,3-dioxigenasa y por tanto limitar la producción de ácido quinolínico, este efecto que se ha obervado en macrófagos no ha podido ser observado en células de glia. Como mecanismo de contrarregulación el ácido 3-hidrociantranílico, un metabólico intermedio de la vía de las kynureninsa, puede inhibir la óxido nítrico sintetasa, por tanto la producción de óxido nítrico.
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| Ruta metabólica de las kinureninas |
A nivel teórico el aumento de actividad en la vía de las kynureninas podría originar un aumento de ácido quinolínico por aumento del sustrato kynurenina, sin embargo existe competencia por el sustrato hacia la producción de ácido kynurénico que en este sentido tendría efecto protector antinflamatorio, al bloquear de forma competitiva la producción de ácido quinolínico. Cabe observar una disminución de los niveles de ácido kynurénico en todas aquellas situaciones que comporten una activación de la vía metabólica hacia ácido quinolinico. Esta observación, no obstante no se cumple entodos los casos, así en pacientes con demencia de la enfermedad de Huntington donde existe deficiencia de un cofactor de la kynurenina-aminotransferasa, se aprecia alteración en la producción de kynurenina, aunque la producción de ácido quinolínico no este especialmente aumentada; aunque si lo este la actividad del enzima 3-hidroxiantranílico-oxigenasa. En vista de estas y otras observaciones si parece claro que las células en las que la síntesis de ácido kynurénico esta disminuida son mas vulnerables a los efectos tóxicos del glutamato o del ácido quinolínico.
Otras observaciones han observado un aumento de la lipoperoxidación a nivel cerebral y aumento de los radicales libres mediada por el ácido quinolínico, estos mismos autores han teorizado que estos efectos se podrían contrarrestar con metabolitos derivados del triptófano con actividad antioxidante como es la melatonina. En esta línea de pensamiento se ha comunicado que la inhibición de la óxido nítrico sintetasa puede bloquear el efecto neurotóxico mediado por el ácido quinolínico.
Otro metabolito de la vía de la kynurenina, la 3-OH-kynurenina es también neurotóxico, parece que el daño neuronal originado puede estar mediado radicales libres, no a través de los receptores glutamato, como ocurría con el ácido quinolínico, esta idea se sostiene en observaciones de Hiraku y cols., 1995. La dosis requerida para originar daño equivalente es cuatro veces mayor que la observada para el ácido quinolínico. Se requiere la penetración de la 3-OH-kynurenina dentro de las células para originar lesión , por tanto el bloqueo competitivo de su transporte celular con dosis suplementarias de aminoácidos neutros podría prevenir el daño neuronal (Okuda y cols., 1998). Es muy probable que el efecto tóxico atribuido a la 3-OH-kynurenina pueda ser debida a su metabolito el ácido 3-hidroxiantranílico, que sufre transformaciones más rápidas de autooxidación y generación de anión superóxido.
De todas estas observaciones se desprende un indudable interés terapéutico, puesto que a través de la modulación de la vía de las kynureninas se puede modificar el curso natural de muchos procesos neurodegenerativos en los que estos metabolitos están alterados.
Prof. Jose Uberos Fernández
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