Los trastornos del metabolismo lipídico que afectan al músculo pueden implicar la degradación de los triglicéridos endocelulares, utilización de carnitina, transporte mitocondrial de ácidos grasos de cadena larga o beta-oxidación. El marcador biológico de algunas de estas enfermedades el el acúmulo de lípidos neutros en el músculo, que puede identificarse en los cortes de biopsia al teñirse con sudan. En el músculo normal el contenido lipídico toma el aspecto de pequeñas gotas, de mayor tamaño y cantidad en las fibras tipo 1 que en las fibras tipo 2. El cualquier caso esta proporción para el conunto de la célula debe ser inferior al 0.2%. Hablamos por tanto de miopatías con acumulo lipídico cuando estos depósitos tomas la pariencia vacuolada en las tinciones de hematoxuilina-eosina o tricrómico de Gomori.
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| Acúmulo de lípidos neutros en el músculo, que puede identificarse en los cortes de biopsia al teñirse con sudan. |
Diagnósticos a considerar en pacientes con lipidosis muscular masiva.
1. Deficiencia primaria de carnitina. Es la causa mas frecuente de miopatía por acumulo de lípidos. Esta enfermedad se debe a un defecto en el tranportador de membrana de carnitina. Esto supone una pérdida de carnitina por orina y una disminución de los niveles plasmáticos, en músculo esquelético y cardiaco. La enermedad se caracteriza por debilidad progresiva y miocardiopatia hipertrófica o dilatada con insuficiencia cardiaca antes de los 10 años de edad. Ayunos prolongados producen hipoglucemia y coma. Las investigaciones bioquímicas muestran una disminución de los niveles de carnitina en todos los músculos y en plasma, que son inferiores al 10% de los niveles normales.
2. Enfermedades de acumulo de lípidos neutros. Son trastornos del catabolismo de los triglicéridos endógenos debidos a deficiencias en las enzimas lipasa que degradan los triglicéridos a ácidos grasos libres y glicerol. La enzima requiere como activador la proteína CGI-58 que se localiza en la superficie de las gotas de lípidos citoplasmáticos, las mutaciones en el gen que codifica esta proteína son respnsables de enfermedades con acúmulo de lípidos neutros e ictiosis con miopatía proximal (síndrome de Chanarin-Dorfman). El acúmulo de lípidos neutros es visible en sangre peroférica como un acúmulo de gotas lipídicas intracitoplasmáticas en leucocitos (anomalía de Jordan).
3. Deficiencia múltiple de la acyl-CoA-dehidrogenasa. También se conoce como aciduria glutárica tipo II. Se ha bservado en pacientes con mutaciones en el gen ETFDH. Las mutaciones en este gen también se han observado en pacientes con miopatias por deficiencia de coenzima Q10. Se debe a una anormal metabolismo de los ácidos grasos, aminoácidos y colina. Las anomalías bioquímicas se explican por la deficiencia en una o dos flavopropteinas que transfieren electrones desde la acl-CoA-deshidrogenasa a la cadena respiratoria. Los pacientes mas severamente afectados debutan en el periodo neonatal con displasia renal quística. LOs casos menos severos se presentan de forma mas tardia con hipoglucemia, encefalopatía, debilidad muscular y cardiomiopatía. Los casos menos graves debutan en el periodo adulto con debilidad muscular y rabdomiolisis. El patrón de afectación muscular se caracteriza por grave debilidad muscular proximal y axial, con predilección por el cuello, disfagia e insuficiencia respiratoria. La histología muestra lipidosis muscular y la excreción de ácidos orgánicos urinarios es anormal con aciduria dicarboxílica y derivados de la acylglicina. Los niveles de carnitina en plasma también están reducidos. Todos los pacientes presentan miopatia proximal, fatiga prematura y altos niveles de CK. La biopsia muestra acumulo de lipidos vacuolados en fibras tipo 1. La actividad de los complejos de cadena respiratoria I, II+III y IV, y el coenzima Q10 están disminuidos en todos los casos. La carnitina libre esta disminuida. Tras la suplementación con riboflavina y coenzima Q10 se observa una importante mejoría de estos pacientes.
Diagnósticos a considerar en pacientes con lipidosis muscular moderada o inconstante.
1. Deficiencia de carnitina-palmitoil-transferasa II (CPTII). Fue el primer defecto de la oxidación de los ácidos grasos identificado. Dependiendo de la edad de inicio se identifican tres diferentes fenotipos. Esta forma de miopatía es la que con mas frecuencia origina episodios de mioglobinuria recurrente en adolescentes. El nivel de acylcarnitina de cadena larga esta incrementado y la actividad de la carnitina palmitoil-transferasa II puede ser determinada en leucocitos, cultivo de fibroblastos o biopsia muscular.
2. Deficiencia de la acyl-CoA-dehidrogenasa de cadenas muy largas. Las formas miopáticas de inicio juvenil son muy similares a las deficiencias de CPTII; sin embargo, en esta entidad pueden apreciarse manifestaciones extramusculares, principalmente hepáticas. La biopsia muscular muestra moderado acumulo de lípidos en aproximadamente un tercio de los casos, predominando en las fibras tipo 1. El diagnóstico de esta entidad se realiza determinando la presencia de acdenas de acyl-carnitina anormalmente largas mediante espectrometria de masas.
3. Deficiencia de proteína mitocondrial trifuncional. Esta deficiencia puede ser agrupada en dos grupos: deficiencia de dehidrogenasa-3-hidroxil-CoA y deficiencias combinadas. Puede debutar con una severa encefalopatía yhepatopatia que ocasiona el fallecimiento en los primeros meses de vida. Las forma de inicio mas tardío debutan con episodios de rabdomiolisis, cardiomiopatía, retinopatía pigmentaria y neuropatía periférica sensorial y motora. Los episodios de rabdomiolisis son inducidos por el ejercicio, el ayuno o enfermedades intercurrentes. La biopsia muscular muestra indicios de denervación con atrofia de las fibras, principalmente de las tipo 1. Durante los episodios de rabdomiolisis los niveles de acilcarnitina de cadena larga, como la aciduria 3-hidroxidicarboxilico esta elevada.
4. Deficiencia de la acyl-CoA-dehidrogenasa de cadena media. Es una delas enfermedades del metabolismo mitocondrial de los ácidos grasos mas frecuente. Los síntomas mas frecuentes incluyen hipoglucemia hipocetósica, síndrome de Reye-like y coma en el segundo año de vida. Se pueden observar episodios de rabdomiolisis después de ejercicio extenuante o ingestión de alcohol. Los marcadores sanguíneos mas útiles son los niveles de octanoilcarnitina y decenoilcarnitina que se relacionan bien con los niveles de ácidos grasos octanoico y cis-4-decenoico. Los pacientes pueden tener aciduria dicarboxílica con excreción anormal de acyl-glicina.
5. Deficiencia de acyl-CoA dehidrogenasa de cadena corta. Se ha observado en presencia de hallazgos como acidosis aguda, trastornos del desarrollo, hipotonia y convulsiones. La hipoglucemia no es habitual. Una variante se caracteriza por la presencia de oftalmoplegia progresiva con ptosis, cardiomiopatia y escoliosis. El mayor marcador del trastorno es la presencia de concentraciones elevadas de ácido etilmalónico en orina.
El tratamiento propuesto para los trastornos de depósito lipídico incluyen:
1. Evitar los factores desencadenantes de las crisis.
2. Suplementación con carnitina.
3. Tratamiento con riboflavina.
4. Modificaciones dietéticas con triglicéridos de cadena media y triheptanoina.
En Pascal Laforet and Christine Vianey-Saban. Disorders of muscle lipid metabolism: Diagnostic and therapeutic challenges. Neuromuscular Disorders 20 (11):693-700, 2010; se revisan las entidades productores de lipidosis muscular.
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