Déficit vitamínico: A y D

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 9 de Agosto de 2006)

En U. Sethuraman. Vitamins. Pediatr.Rev. 27 (2):44-55, 2006; se revisa sobre varios casos clínicos, la situación actual tanto de la deficiencia como de la sobredosificación con vitaminas, patologías que continúan siendo frecuentes en nuestros días.

Vitamina A. 

Derivada de los carotenos, pigmento natural (provitamina A) insoluble en agua que es destruido por el calor, la luz, deshidratación y oxidazación. Los carotenos de la dieta se absorben y posteriormente se esterifican en las células del intestino a esteres de retinol que se almacenan en hígado para ser reutilizados cuando se precisen mediante hidrólisis a retinol que se transporta a los diferentes órganos y tejidos unido a una proteína transportadora. El retinol es esencial para el mantenimiento del crecimiento y el mantenimiento de la integridad celular, además de ser un componente esencial de los pigmentos retinianos.

Su eficiencia origina ceguera en el niño y favorece el desarrollo de procesos infecciosos. Entre las causas que pueden originar deficiencia de vitamina A se citan los procesos diarreicos crónicos y malabsortivos (enfermedad celiaca, fibrosis quística) enfermedad hepática o dietas con bajo contenido en proteínas y grasas. 

Las manifestaciones clínicas incluyen la existencia de hiperqueratosis folicular en la piel de las superficies extensoras. Queratinización de la conjuntiva y glándulas lagrimales que originan un "ojo seco" y conjuntivitis folicular (xeroftalmia); debido a esta queratinización aparecen parches de aspecto plateado, triangulares sobre la conjuntiva que clásicamente se han denominado "manchas de Bitot". (ver figuras adjuntas reproducidas de la publicación original). El defecto de pigmento retiniano se traduce en defecto de rodopsina, causa de la ceguera nocturna o nictalopia. 

Los requerimientos diarios se estiman en 400-600. En tratamiento se precisan en menores de 9 años: 600-900 mcg/día (vo) y en mayores de 9 años: 1700 mcg/día.

La sobredosificación de vitamina A origina diversos trastornos entre los que se incluyen: adormecimiento, pérdida de cabello, y aumento de la presión intracraneal. 

Vitamina D.

La vitamina D existe como ergosterol en la levadura y como 7-dehidrocolesterol en la piel, que al ser irradiada con luz ultravioleta se transforma en ergocalciferol (vitamina D2) y colecalciferol (vitamina D3). En el hígado la vitamina D3 es hidroxilada a 25-hidroxicolecalciferol por la 25-hidroxilasa, posteriormente sufre una nueva hidroxilación en la posición 1 y transformada en 1-25-hidroxicolecalciferol que es la forma biológicamente activa. Entre sus acciones se incluye la regulación del metabolismo fosfo-cálcico con aposición y liberación de calcio del hueso y reabsorción de calcio a nivel renal. 

La hipocalcemia estimula la síntesis de parathormona, que a su vez estimula la formación de 1-25-hidroxicolecalciferol que incrementa la reabsorción de calcio y fósforo a nivel de ileo distal, incrementa el crecimiento endocondral de los huesos largos y mineralización de la zona provisional de calcificación. Por tanto la deficiencia de vitamina D origina ausencia de calcificación con lo que el crecimiento cartilaginoso no se acompaña de formación de hueso. En nuestro medio el raquitismo carencial puede ocurrir en niños alimentados al pecho que no reciben suplemento de vitamina D ni exposición adecuada a la luz solar. 

Las manifestaciones clínicas del raquitismo pueden ser secundarias a la hipocalcemia: convulsiones, tetania, hipotonía, retraso de crecimiento, ensanchamiento de las suturas craneales, abombamiento frontal y craneotabes. Los niños de mayor edad pueden presentar abombamiento abdominal, deformidades torácicas, pélvicas, retraso en la dentición y ensanchamiento de muñecas. El "rosario raquítico" se debe a ensanchamiento de las uniones condrocostales. El "surco de Harrison" también presente es una depresión horizontal a lo largo del límite inferior del tórax. 

En M. O. Dobrescu, A. C. Garcia, and M. Robert. Rickets. CMAJ. 174 (12):1710, 2006; se revisa un caso clínico de raquitismo y su tratamiento.

Durante su diagnóstico se puede constatar la existencia de aminoaciduria. Las radiografías de muñecas, rodilla y hombros muestran ensanchamiento metafisario con "imagen en copa" y desflecamiento. Se evidencia una línea de calcificación inicial que esta separada del resto del hueso por una línea hiperclara (zona donde la calcificación no ha tenido lugar).

El raquitismo carencial puede diferenciarse de las formas de raquitismo resistente a la vitamina D (hipofosforemia familiares) donde además se observa arqueamiento del fémur, hallazgo que por lo general esta ausente en las formas carenciales. 

Los hallazgos de laboratorio incluyen valores casi normales de calcio, niveles bajos de fósforo, fosfatasa alcalina muy elevada.

Para su prevención se recomienda que todos los niños con alimentación materna exclusiva reciba diariamente 200 UI de vitamina D durante los 2 primeros meses de vida. Dosis que en los recién nacidos prematuros debería ser de 400 UI. En los casos que requieren tratamiento se recomienda una dosis de 150 a 250 mcg (5000 a 10000 UI) durante 2- 3 meses. También puede optarse por una dosis única de 15000 mcg (600.000 UI) administrados oral o parenteralmente. El raquistismo carencial responde a esta terapia con un incremento de los niveles de fósforo a los 4 días de tratamiento y mejorias radiológicas en 2 semanas. 

El exceso de vitamina D puede ser responsable de la aparición de hipotonia, anorexia, polidipsia, poliuria, deshidratación, hipertensión y opacificación corneal. Radiológicamanete pueden evidenciarse calcificaciones de partes blandas, nefrocalcinosis y osteoporosis. 

Prof. Jose Uberos Fernández

Deficiencia de vitamina D: una vieja epidemia en el siglo XXI

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 6 de Agosto de 2009)

Para algunos autores, el déficit de vitamina D afecta al 36% de la población adulta y al 80% de los niños. Estos datos contrastan con la creencia de que el raquitismo secundario es una patología erradicada desde la década de 1930. En su editorial D. Goldstein. The Epidemic of Vitamin D Deficiency . PENS News 24(4):345-346, 2009; revisa las causas del aumento de la prevalencia de deficiencia de vitamina D en nuestros días. 

Las fuentes de vitamina D, además de la exposición al sol, son los alimentos y los suplementos de vitamina D. Pocos alimentos tienen contenidos altos en vitamina D, circunstancia que ha justificado la suplementación alimentaria con esta vitamina en margarinas, leche,... La vitamina D existe como ergosterol en la levadura y como 7-dehidrocolesterol en la piel, que al ser irradiada con luz ultravioleta se transforma en ergocalciferol (vitamina D2) y colecalciferol (vitamina D3). En el hígado la vitamina D3 es hidroxilada a 25-hidroxicolecalciferol por la 25-hidroxilasa, posteriormente sufre una nueva hidroxilación en la posición 1 y transformada en 1-25-hidroxicolecalciferol que es la forma biológicamente activa. Entre sus acciones se incluye la regulación del metabolismo fosfo-cálcico con aposición y liberación de calcio del hueso y reabsorción de calcio a nivel renal. La activación de la vitamina D en el riñón es regulada por la parathormona y el fósforo; su función es mantener los niveles de calcio séricos. En presencia de hipocalcemia la parathormona estimula la reabsorción tubular renal de calcio y la formación de 1,25-OH-colecalciferol. Si los aportes de calcio no son adecuados la hormona paratiroidea permanece alta, originando un hiperparatiroidismo secundario. Finalmente, en un esfuerzo por movilizar el calcio, los osteoclastos disuelven la matriz ósea, originado osteopenia y osteoporosis. La inadecuada mineralización del hueso en la deficiencia de vitamina D origina el raquitismo. Intestino delgado, riñones y hueso se consideran como los órganos primarios que responden a la vitamina D. Aunque clásicamente se ha considerado que son los riñones los encargados de producir la forma 1,25 hidroxilada de la vitamina D; se ha podido comprobar que el músculo cardiaco, los linfocitos B y T activados, la mama, el colon y la próstata son órganos donde es posible la 1-α hidroxilación de la vitamina D.

Los niveles de vitamina D se miden en suero como 25-OH-vitamina D, que reflejan tanto la vitamina D procedente de la piel como de la ingesta alimentaria. Se considera con valores en plasma por debajo de 20 ng/ml son deficitarios, valores de 21 a 29 ng/ml se consideran como una deficiencia relativa; valores por encima de 150 ng/ml pueden dar lugar a una intoxicación. 

La emergencia de la deficiencia de vitamina D en muchos países del mundo en las últimas décadas puede ser explicada por múltiples factores. La evitación de la exposición al sol por miedo al cáncer de piel y el uso de filtros solares son factores que contribuyen a la deficiencia de vitamina D. Otro factor biológico que disminuye la biodisponibilidad de vitamina D es el contenido en grasa corporal; el incremento de la obesidad en las últimas décadas con el consiguiente aumento de la grasa corporal explica el depósito de vitamina D no utilizable. Otro factor que podría contribuir a la deficiencia de vitamina D es olvidar que la leche materna es deficitaria en esta vitamina (con una concentración de 20 UI/L) y que se requieren aportes suplementarios. A los 6 meses de edad hasta un 10% de los lactantes alimentados al pecho tienen deficiencia de vitamina D con valores en plasma de 25-OH-vitamina D inferiores a 11 ng/ml. La deficiencia es significativamente mas prevalente entre los niños de piel oscura y durante los meses de invierno, donde hasta un 78% de los niños que no reciben suplementos pueden tener deficiencia de vitamina D. 

Las recomendaciones clásicas de suplementación de vitamina D en niños son de 200 UI diarias; aunque en los niños que no reciben una adecuada exposición al sol deberían recibir de 800 a 1000 UI diarias.

Prof. José Uberos Fernández

Déficit vitamínico: E, K, Complejo B y C.

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 11 de Agosto de 2006)

Continuación de Déficit vitamínico: A y D y siguiendo el excelente artículo de U. Sethuraman. Vitamins. Pediatr.Rev. 27 (2):44-55, 2006; continuamos con la revisión de los déficits de vitamina C, K, complejo B y E.

Vitamina E. 

Se incluye en el grupo de los tocoferoles de conocidas propiedades antioxidantes, sobre todo sobre las grasas, acción que se ve favorecida en presencia de vitamina C. Se obtiene abundantemente a partir de vegetales de hoja, aceites vegetales, huevos y leche. Pueden observarse defectos de esta vitamina en pacientes con síndrome de intestino corto, malabsorción intestinal, abetalipoproteinemia o colestasis. 

Las manifestaciones clínicas de su deficiencia incluyen debilidad muscular, pérdida de sensibilidad somestésica, diplopia, hiporeflexia y anemia hemolítica.

La inclusión de 0.7 mg/g de grasa poliinsaturadas parece ser suficiente para tratar las deficiencias. Esta consideración debe tenerse en cuenta en especial en los niños con malabsorción intestinal.

Vitamina K.

El aporte en la dieta de vitamina K se absorbe en yeyuno, aunque deben considerarse otros aportes de vitamina K, fundamentalmente por la síntesis de las bacterias intestinales. Esta vitamina interviene en la síntesis a nivel hepático de los factores de la coagulación II, VII, IX y X. El recién nacido es de forma natural deficiente en vitamina K, situación que se mantiene durante los primeros días de vida hasta que su intestino resulta colonizado por bacterias habituales. La leche materna contiene escasa cantidad de vitamina K, por lo que este déficit resulta aún mas frecuente en los niños amamantados con leche materna. 

La manifestación clínica habitual de este déficit es un sangrado localizado habitualmente a nivel umbilical, gastrointestinal o intracraneal. Para prevenir este déficit todos los recién nacidos reciben de forma sistemática 1 mg de vitamina K administrados parenteralmente. El exceso de vitamina K puede originar anemia hemolítica o hiperbilirrubinemia. 

Complejo B.

Vitamina B1 (Tiamina). Se trata de una vitamina hidrosoluble que se degrada por el calor, por tanto se degrada en gran medida con la cocción de los alimentos. Sus fuentes naturales incluyen leche, vegetales y legumbres. Esta vitamina actúa como coenzima de las decarboxilasas y transcetolasas de los alfa-cetoácidos, requiriéndose para la síntesis de acetilcolina; deficiencia que explica la sintomatología del Beri-beri: irritabilidad, fatiga, neuritis periférica, hiporreflexia, disminución de la sensibilidad vibratoria, insuficiencia cardiaca congestiva.

Los requerimientos diarios oscilan entre 0.2 y 1.2 mg. El tratamiento del defecto requiere una dosis de choque de 10 mg durante 2 semanas y luego 5 mg diarios durante 1 mes. 

Vitamina B2 (Riboflavina). Importante en las reacciones de transferencia de hidrógeno y en el metabolismo del triptófano. Su déficit se manifiesta como queilosis, glositis, queratitis, dermatitis seborreica y anemia. 

Los requerimientos diarios van de 0.3 a 1.3 mg/día. El tratamiento del déficit requiere 3-10 mg/día divididos en varias dosis.

Niacina. Interviene en la síntesis de nicotinadenina (NAD) y su forma reducida (NADH), ambas enzimas fundamentales en el transporte de electrones y glucolisis. Constituye un metabolito final en la ruta del triptófano. La leche y los huevos se consideran las principales fuentes de esta vitamina. 

Las deficiencias primarias se observan en áreas geográficas donde el maíz constituye la base de la dieta. Las deficiencias secundarias se observan en los casos de diarreas prolongadas o cirrosis. Su deficiencia origina la pelagra caracterizada por la presencia de diarrea, demencia y dermatitis. 

Los requerimientos diarios van de 2 a 16 mg. El tratamiento del déficit requiere de 10 a 50 mg/6 h (vo).

Vitamina B6 (Piridoxina). Interviene como coenzima en el metabolismo y transferencia de aminoácidos. Las fuentes fundamentales incluyen la levadura, arroz y cereales en general. Las deficiencias secundarias pueden ocurrir en sujetos condiarrea prolongada o malabsorción. 

Entre las manifestaciones clínicas de su déficit se incluyen convulsiones refractarias, neuritis periférica, dermatitis y anemia microcítica. La administración de 100 mg de triptófano confirma este déficit al detectarse un aumento considerable de la excreción de ácido xanturénico en orina. 

Los requerimientos diarios van de 0.1 a 1.3 mg. En presencia de convulsiones se requieren de 50 a 100 mg por vía parenteral.

Vitamina B12 (Cobalamina). Interviene en la síntesis de DNA y transferencia de grupos metilos. Tras su absorción con la dieta, la vitamina se combina con el factor intrínseco (FI) en el estómago y este complejo es absorbido en íleo terminal uniéndose a la transcobalamina II. Su déficit se observa en vegetarianos estrictos, resección ileal o gástrica, defecto de transcobalamina II o presencia de inhibidores del complejo vitamina B12-FI. 

La deficiencia del FI gástrico origina la anemia perniciosa juvenil, de herencia autosómica recesiva. Los síntomas que aparecen entre los 9-11 años de edad incluyen anorexia, irritabilidad, lengua depapilada dolorosa, ataxia, hiporreflexia, clonus y coma. En los niños los primeros síntomas suelen incluir retraso del crecimiento, diarrea y anemia macrocítica. La respuesta hematológica al tratamiento ocurre de 2 a 4 días después de la administración de 1 mg de vitamina B12. 

Los requerimientos diarios son de 0.4 a 2.4 mcg. El tratamiento del déficit requiere la administración de 100 mcg/día durante 2 semanas, luego cada semana hasta que el hematocrito se nromalice y luego 60 mcg/día cada mes. 

Ácido fólico. Interviene en la síntesis de ácidos nucleicos. Se absorbe en intestino delgado. Su déficit se observa frecuentemente en recién nacidos de bajo peso y sobrecrecimiento bacteriano intestinal. Las manifestaciones clínicas de su déficit incluyen retraso del crecimiento, diarrea, irritabilidad y anemia macrocítica. 

Los requerimientos diarios son de 65 a 100 mcg. El tratamiento del déficit los lactantespueden requerir 10 mcg/Kg/día y los niños mayores de 1 año 1 mg/día seguidos por 0.1 mg/día hasta la recuperación.

Vitamina C (ácido ascórbico).

Interviene en los mecanismos de oxidación celular (agente reductor) y en la síntesis de tejido colágeno. Se encuentra abundantemente en los cítricos, espinacas, coliflor y vísceras animales. En lactantes se ha descrito su déficit en amamantados al pecho cuando la madre tiene una dieta deficitaria. Su defecto origina el escorbuto que en los niños puede manifestarse como hiperalgesia generalizada, miembros inferiores en "posición de rana", edema periférico, despegamiento perióstico, inflamación de las encías y exantema petequial. Las radiografías de los huesos permiten apreciar la apariencia del hueso en vidrio deslustrado, delimitación fina del periostio (despegamiento) y áreas de calcificación en las metáfisis (línea de Fraenkel).

Los requerimientos diarios son de 40 mg. El tratamiento del déficit requiere la administración de 25 mg/6 h durante 1 semana. El exceso de vitamina C es una causa de hiperoxaluria. 

Prof. José Uberos Fernández

Enfermedad tiroidea autoinmune

(reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 9 de Septiembre de 2010)

La patología tiroidea autoinmune comprende esencialmente dos afecciones: la tiroiditis crónica autoinmune (enfermedad de Hashimoto) y la enfermedad de Basedow. Ambas enfermedades sonb mas frecuentes en la edad pediátrica que en el adulto. La función tiroidea es normal o disminuida en la tiroiditis de Hashimoto y esta siempre aumentada en la enfermedad de Graves. Otras afecciones tiroideas autoinmunes, menos frecuentes, se relacionan con los síndrome poliendocrinos autoinmunes.

En la fisiopatología debe tenerse en cuenta la infiltración tiroidea por linfocitos T que se produce en respuesta factores genéticos, endógenos o ambientales. En la tiroiditis de Hashimoto la respuesta de la inmunidad celular va dirigida contra uno o varios de los antígenos de las células tiroideas, en mas del 90% de los casos están presentes los anticuerpos anti-tireoperoxidasa, que produce una inhibición de la hormonosíntesis tiroidea y la lisis de los tireocitos, que a lo largo plazo origina hipotiroidismo. Los anticuerpos antirreceptor de TSH (bloqueantes) estan también presentes.

En la enfermedad de Basedow, la infiltración tiroidea de linfocitos T estimula los linfocitos B que producen linfocinas y anticuerpos antireceptor de TSH (estimulantes).

Estudios genéticos han relacionado dos loci del complejo mayor de histocompatibilidad con estas afecciones: el gen CTLA4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4), y el gen PTPN22 (lymphoid thyrosine phosphatase). 

Ecografía tiroiditis de Hashimoto

Tiroiditis de Hashimoto. Se define por la presencia de anticuerpos antitiroideos, la glándula tiroidea esta moderadamente aumentada de tamaño y fibrosada. Los hallazgos ecográficos son característicos con tejido tiroideo hipoecogénico heterogéneo y presencia de nódulos. La insuficiencia tiroidea no es constante y es consecuencia de la destrucción de la glándula por el proceso autoinmune. La tiroiditis crónica autoinmune debe ser investigada en un adolescente que presenta bocio en el contexto de un retraso del ritmo del crecimiento o una pubertad retrasada. Una vez se instaura el hipotiroidismo se precisa tratamiento sustitutivo con tiroxina.

Enfermedad de Basedow. Es infrecuente en la infancia, su prevalencia se estima en 1/5000 niños. Se debe a la presencia de anticuerpos anti-receptor de la TSH (estimulantes). Las manisfestaciones clínicas son las del hipertiroidismo con taquicardia, y bocio difuso. Se produce un aumento en la edad ósea con aumento en la velocidad de crecimiento. El tratamiento inicial incluye antitiroideos de síntesis, en especial el carbimazol, que debe ser siempre utilizado. El tratamiento con una dosis de ataque durante 3-4 semanas permite normalizar los valores de T4 en 2-4 semanas, periodo tras el que se debe utilizar una dosis de mantenimiento. En un 50% de los casos, se puede producir remisión espontánea antes de los 2 años; en los casos en los que no se produce remisión se puede indicar iodo radioactivo o la tiroidectomia subtotal. 

Puede consultarse una revisión del tema en J. Leger. Pathologie auto-immune thyroidienne. Archives de Pqdiatrie 17 (6):595-596, 2010.

Prof. José Uberos Fernández

Tiroiditis

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 3 de Julio de 2006)

Por tiroiditis entendemos una inflamación de la glándula tiroides de diversa etiología que puede ir asociada a una función tiroidea normal, elevada o deprimida. La diferenciación entre entidades puede hacerse primariamente por la presentación clínica, rapidez de instauración de los síntomas, historia familiar y presencia o ausencia de síntomas prodrómicos o dolor de cuello. A. Bindra and G. D. Braunstein. Thyroiditis. Am.Fam.Physician 73 (10):1769-1776, 2006; resumen el manejo del paciente con tiroiditis.

Sobre la base de la presencia o ausencia de dolor se pueden clasificar en dos grupos:

Presencia de dolor:

• Granulomatosa subaguda (de Quervain): Es la causa de tiroiditis dolorosa mas frecuente. Se afectan las mujeres 4 veces mas que los hombres. De etiología viral, el pico de mayor incidencia coincide con epidemias de Coxsackievirus y Echo. Los síntomas incluyen pródromos de mialgias, febrícula, faringitis, seguida de inflamación tiroidea dolorosa. La evolución es subaguda puede originar tanto hipo como hiperfunción tiroidea. El hipertiroidismo se observa en el 50% de los afectados y se debe a activación de los linfocitos T citotóxicos y lesión de las células foliculares tiroideas, de la que resulta liberación no controlada de tiroxina. Se produce depresión de la liberación de TSH, con lo que al cesar la inflamación se pasa a una fase hipotiroidismo. Los pacientes habitualmente vuelven a una situación eutiroidea en un plazo de 6 a 12 meses. En un 10% de los pacientes se aprecia un eutiroidismo persistente. Durante la fase hipertiroidea debe realizarse diagnóstico diferencial con el hipertiroidismo de la enfermedad de Graves; en ésta el tiroides esta muy vascularizado aspectos que pueden ser comprobados por ecografía, además la captación isotópica tiroidea es inferior a un 5%, en tanto en la enfermedad de Graves esta elevada. El tratamiento debe atender a disminuir el dolor y la inflamación con antiinflamatorios no esteroideos. De no observarse mejoría en el plazo de una semana puede utilizarse prednisona a una dosis de 40-60 mg/día.
• Supurativa: Su etiología es infecciosa (no viral), los gérmenes implicados con mas frecuencia son Streptococcus pyrogenes, Estafilococo aureus o Streptococcus pneumoniae. La evolución es aguda, aunque en las formas no bacterianas la evolución puede ser subaguda. Diversas alteraciones congénitas como la persistencia del conducto tirogloso pueden favorecer el desarrollo de estos procesos supurativos. La función tiroidea no se ve afectada y la captación isotópica es normal.
• Traumática o posradiación. De evolución aguda, existe destrucción del parénquima glandular, por lo que la función la captación isotópica es inferior al 5%. La función tiroidea puede estar reducida, aumentada o normal.

Ausencia de dolor:

Tiroiditis de Hashimoto

Tiroiditis linfocitaria

• Enfermedad de Hashimoto: Su etiología es autoinmune y la evolución es crónica. La función tiroidea puede ser normal o estar disminuida y la captación isotópica puede estar normal o disminuida. Los anticuerpos frente a la peroxidasa tiroides son habitualmente altos. Los anticuerpos antitiroglobulina no son sensibles en su diagnósticos ya que sólo son positivos en el 20-50% de los pacientes. La figura de la izquierda corresponde a un corte histológico a bajo aumento de tiroides, con folículos tiroideos pequeños, con escaso coloide y células epiteliales foliculares de citoplasma rosado, abundante. Infiltración linfocitaria intersticial difusa, con formación de folículos linfoides en los que se reconoce centro germinal. Por la frecuencia con que deja hipotiroidismo residual, se recomienda iniciar tratamiento con tiroxina cuando los valores de TSH superan los 10 mcU/ml.
• Linfocítica subaguda: Su etiología es autoinmune y su evolución subaguda. Clínica y patológicamente es similar a la tiroiditis posparto. La función tiroidea puede ser normal, aumentada o disminuida. La captación isotópica esta disminuida (inferior al 5%). 
• Inducida por drogas: Entre los fármacos que pueden asociarse a tiroiditis se citan: amiodarona, interferón alfa, interlekina-2 y litio. La evolución puede ser aguda o subaguda y la función tiroides puede ser normal, disminuida o aumentada. La captación isotópica esta disminuida. 
• Tiroiditis de Riedel. Tiene lugar fibrosis de la glándula, su evolución es crónica. La función tiroidea es normal o baja, al igual que la captación isotópica.

El siguiente algoritmo extraído de la publicación original esquematiza el manejo del paciente con tiroiditis.

Prof. José Uberos Fernández

Obesidad

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 6 de Febrero de 2009)

Durante las últimas 2 décadas la prevalencia de obesidad, entendida como un índice de masa corporal por encima del percentil 95 para la edad, se ha triplicado, pasando del 6.5% al 18.8% en niños de 5 a 11 años; en adolescentes se ha pasado del 5% al 17.4%. Las consecuencias de la obesidad infanto-juvenil sobre morbilidad y mortalidad de la población se harán notar en las décadas siguientes. La obesidad de los niños y adolescentes se acompaña de múltiples complicaciones a medio y largo plazo, considerándose como factor etiológico de gran cantidad de enfermedades crónicas: diabetes mellitus tipo 2, enfermedades cardiovasculares, hipertensión arterial, ateroesclerosis, cáncer (cólon, endometrio y mama), enfermedades cerebrovasculares, litiasis biliar, osteoartritis, gota y apnea del sueño.

El incremento de la prevalencia de la obesidad ha alcanzado proporciones epidémicas durante la última década; en algunas Comunidades Autónomas del estado Español se alcanzan proporciones próximas al 30% de la población infantil. Este incremento de nuevos casos de obesidad ha ocurrido de forma paralela al incremento de otras patologías crónicas como puede ser el asma infantil. Aunque algunos autores han querido ver en la obesidad mas una con secuencia del asma crónico mal controlado que una causa, lo cierto es que existen elementos para pensar en la obesidad como factor etiopatogénico del primer orden en el desarrollo de asma.
En L. A. Barness. Obesity in children. Fetal Pediatr Pathol. 26 (2):75-85, 2007; se publicó una revisión del estado de conocimiento actual en obesidad infantil.
La obesidad se puede definir como un aumento de la grasa corporal por encima de los valores considerados de referencia. Sin embrago, caben otras definiciones según qué parámetro consideremos:

• Desde el punto de vista antropométrico: peso observado x 100 / peso esperado para la talla; si este cociente es mayor de 110% hablamos de sobrepeso, si es mayor de 120% hablamos de obesidad.
• Espesor de los pliegues cutáneos por encima del percentil 95.
• Índice de masa corporal: Normal en adultos de 19 a 28.
• Composición corporal: en sujetos normales el porcentaje de grasa corporal total es del 12 al 30% del peso. 

El aumento de la prevalencia de obesidad tanto en el niño como en el adulto puede ser justificada en parte por cambios en el entorno, en concreto la existencia de una oferta en los países industrializados de una oferta casi ilimitada de alimentos, que además tienen un alto poder calórico y un sabor agradable; esto unido a un estilo de vida sedentario, caracterizado por un consumo excesivo de energía y una reducción notable en la actividad física. La obesidad representa el arquetipo de una enfermedad de tipo multifactorial donde se imbrican factores ambientales, genéticos y de adaptación al medio. Partiendo de los datos del estudio de Youth de 1979, en Li Yan Wang, David Chyen, Sarah Lee, and Richard Lowry. The Association Between Body Mass Index in Adolescence and Obesity in Adulthood. Journal of Adolescent Health 42 (5):512-518, 2008; se estudia la asociación entre obesidad en adoescentes y obesidad en adultos. Según esta cohorte a la edad de 16/17 años el 11% de la muestra tiene un índice masa corporal superior al percentil 85% (sobrepeso) y el 3% tiene un índice de masa corporal superior al percentil 95 (obesos). A la edad de 37/38 años el 69% de la muestra tienen sobrepeso y el 26% son obesos. Según este estudio el riesgo de que un adolescente obeso sea obeso al llegar a los 37 años es 18 veces mayor en los varones y 49 veces mayor en las mujeres. La figura adjunta representa las predicciones de obesidad en el adulto para los índices de masa corporal a las edad de 16-17 años.
El aumento del tejido adiposo supone un aumento de la producción de citokinas y un aumento de sustrato para la peroxidación lipídica, la relación entre estrés oxidativo y asma es un campo de investigación que ha dado en los últimos años importantes descubrimientos. La comorbilidad observada entre obesidad y patología cardiovascular, problemas ortopédicos, diabetes mellitus tipo 2 por citar algunos ejemplos deben hacernos plantearnos la urgencia de adoptar medidas profilácticas y terapéuticas eficaces para abordar el problema de la obesidad infantil.
A diferencia de lo que ocurre en etapas posteriores de la vida el tratamiento de la obesidad puede beneficiarse del crecimiento y de los aumentos de masa corporal; por tanto en vez de reducir el tamaño de las células adiposas, el tratamiento de la obesidad a una edad temprana evita el desarrollo de excesivas células adiposas. Por tanto, en niños y adolescentes el enfoque óptimo del tratamiento de la obesidad no es tanto perder peso como conseguir estabilizar el índice de masa corporal (IMC). Sin embargo, durante la infancia el IMC es un mal indicador del exceso de grasa, por lo que algunos autores han propuesto como objetivos terapéuticos en la obesidad conseguir mejorar el perfil de los factores de riesgo cardiovascular en la infancia. Otros estudios han utilizado la impedanciometria bioeléctrica en un intento de evaluar de forma mas exacta las concentraciones de grasa del organismo en niños obesos.

Este aspecto es el desarrollado por L. A. Moreno. Interventions to improve cardiovascular risk factors in obese children. J Pediatr Gastroenterol.Nutr. 43 (4):433-435, 2006. Tras analizar las diferentes evidencias disponibles en la actualidad se observa que los tratamiento en régimen ambulatorio son mas efectivos sobre los factores de riesgo cardiovascular que los tratamientos en régimen de internado. La mayoría de los ensayos que evalúan intervenciones en el régimen escolar o familiar consistentes en regímenes de ejercicio encaminados a estilos de vida y dieta, observan mejoría en los factores de riesgo cardiovascular.
Estudios recientes han observado que la mejora de los factores de riesgo cardiovascular es paralela a los cambios positivos en la función endotelial y el grosor de la íntima vascular. En su editorial L.A. Moreno concluye que dada la elevada prevalencia de obesidad en los países desarrollados que parece ir en aumento, deben desarrollarse estrategias no sólo de tratamiento, sino también de prevención de la obesidad.
De entre las guías de práctica clínica para la prevención y tratamiento de la obesidad infantil he seleccionado dos:

• Scotish Intercollegiate Guideline Network. Management of obesity in children and young people. A national guideline. Scotish Intercollegiate Guideline Network. En: http://www.sign.ac.uk/pdf/sign69.pdf , 2003.
• National Health & Medical Research Council of Australia. Clinical practice guidelines for the management of overweight and obesity in children and adolescents. http://www.health.gov.au/internet/wcms/publishing.nsf/Content/obesityguidelines-guidelines-children.htm , 2003.

Sin duda, uno de los aspectos mas importantes de esta guía es que se consensuan la medida del índice de masa corporal (IMC) para el diagnóstico de la obesidad infantil, así como los puntos de corte. El índice de masa corporal, sobre todo por encima del percentil 90, tiene alta especificidad y moderada-baja sensibilidad, de esta forma se convierte en una herramienta útil para descartar niños sin obesidad infantil. Los puntos de corte considerados son entre p85-p95 para sobrepeso y por encima del pecentil 95 para obesidad.
Ambas guías han servido de base para la confección de documentos de trabajo como el recientemente publicado por la Junta de Andalucía, Plan integral de obesidad infantil, que aborda el problema de la obesidad desde varios campos de actuación, pretendiendo una concienciación de la Sociedad e intentando promover estilos de vida saludables en la población.
Aunque el papel de los genes en la regulación de la adiposidad, es un hecho aceptado que los recientes cambios en la prevalencia de la obesidad no se deben a cambios en la genética de los humanos; si bien existen una serie de alteraciones bien conocidas de base genética que conviene remarcar y que Sadaf I. Farooqi. Genetic and hereditary aspects of childhood obesity. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 19 (3):359-374, 2005; revisan en su artículo.
En los niños obesos se han descrito los siguientes hallazgos endocrinológicos:

• Disminuye la GH basal y secundaria a estímulos hipotalámicos e hipofisarios. Las somatomedinas circulantes son normales. 
• Aumenta la prolactina basal, pero disminuye la secreción en respuesta a estímulos.
• LH y FSH normales.
• T4 normal. T3 normal o aumentado. TSH normal o disminuida. T3r normal. 
• Cortisol normal. Aumento de la producción y excreción de metabolitos de cortisol. Cortisol libre en orina normal. Aumento en suero de los andrógenos adrenales y dehidroepiandrosterona. 
• A nivel testicular: Testosterona total en suero disminuida con fracción libre normal por disminución de la globulina transportadora. Aumento de los estrógenos, pero raramente con síntomas de hiperestrogenismo. 
• A nivel ovárico: Estrógenos en suero normales. Disminuye la globulina transportadora. Aumenta la incidencia de dismenorrea, sangrado uterino disfuncional y síndrome de ovario poliquístico.
• Aumenta la insulina y liberación de glucagón. Aumenta la resistencia a la insulina. 

I. Alteraciones monogénicas.
La homeostasis de la energía en el ser humano implica la interacción de diversas señales aferentes de asa larga para las grasas (leptinas) y células pancreáticas (insulina) y de asa corta relacionadas con señales aferentes de regulación del gusto, inhibidores del apetito (glucagón, péptido Y, colecistokinina) y estimulantes del apetito (Ghrelina). Todos estos impulsos se integran en el cerebro que regula la ingestión de alimentos. La hormona producida por los adipocitos (leptina) circua en sangre de forma proporcional al contenido graso del organismo, puede cruzar la barrera hematoencefálica e interactúa con receptores hipotalámicos del núcleo arcuato para regular el apetito y el balance de energía. Otra vía de regulación que utiliza el cerebro para regular el apetito y la ingesta de energía es la síntesis de proopiomelanocortina.
La deficiencia congénita de leptina se ha implicado en algunas causas genéticas de obesidad y se ha podido demostrar que la administración diaria subcutánea de leptina puede normalizar la hiperfagia y corregir la obesidad. Sin embargo, tras 6 semanas de tratamiento con leptinas se observa producción anticuerpos frente a leptina que limitan la utilidad de esta terapia.
Otra mutación identificada relacionada con algunos síndromes de obesidad de causa genética es la deficiencia de receptor de leptina, clínicamente tiene unas manifestaciones similares a la deficiencia de leptina con niveles de cortisol normales en sangre.
La deficiencia de proopiomelanocortina se identifica durante el periodo neonatal por la presentación de una crisis adisoniana por defecto de ACTH, y palidez de piel, ya que la proopiomelanocortina es el precursor de la ACTH y MSH (hormona melanocito estimulante) en la hipófisis. El defecto de proopiomelanocortina origina disminución de la señal de la MSH implicada también en la regulación del apetito, en consecuencia se origina hiperfagia. De igual forma se ha identificado obesidad en sujetos en los que ha podido demostrarse deficiencia del receptor de la melanocortina-4, esta deficiencia es la generalmente implicada en la obesidad observada en el síndrome de Prader-Willi y síndrome X frágil.

II. Síndrome pleiotrópicos.

Existen una serie de anomalías de base genética donde además de la obesidad existen una serie de alteraciones del desarrollo específico en determinados organos; en estos síndrome se pueden incluir:

• Síndrome de Bardet-Biedl. De herencia autosómica recesiva con una prevalencia inferior a 1/100.000. Se caracteriza por obesidad central, retraso mental, retinopatía retiniana, deformidad de extremidades, anomalías renales, hipogonadismo e hipogenitalismo. 
• Osteodistrofia hereditaria de Albright. Es un trastorno autosómico dominante debido a una alteración en la línea germinal que dodifica la subunidad alfa de la proteína G. Fenotípicamente se caracteriza por la presencia de obesidad, baja estatura, cara redonda, braquidactilia, osificación de tejidos blandos y resistencia a dibersas hormonas que utilizan la proteína G en sus respuestas celulares (Pseudohipoparatiroidismo tipo IA).
• Síndrome X frágil. Este síndrome se caracteriza por la presencia de hallazgos como macrogenitalismo, pabellones auriculares grandes, retraso mental y prognatismo mandibular. Se debe a la expansión inestable del triplete CGG en locus específicos del cromosoma X.
• Síndrome de Borjeson–Forssman–Lehmann. Este síndrome se caracteriza por la presencia de retraso mental severo, epilepsia, hipogonadismo, ginecomastia y obesidad. 
• Síndrome de Cohen. Es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por la presencia de retraso mental, microcefalia, distrofia retinocoroidea y obesidad. 
• Síndrome de Alstron. Trastorno autosómico recesivo que se caracteriza por la presencia de obesidad, hiperinsulinemia con hiperglucemia y defectos sensoriales. Son hallazgos asociados la presencia de cardiomiopatía dilatada, disfunción hepática, hipotiroidismo, hipogonadismo masculino, baja talla y retraso mental. 

III. Síndromes por reestructuración cromosómica.
Síndrome de Prader-Willi. Responsable de la obesidad de causa síndromica mas frecuente, con una frecuencia estimada de 1/25000 nacidos vivos. Se caracteriza por la presencia de talla baja, obesidad, rasgos faciales característicos con frente amplia, retraso mental e hipogonadismo hipogonadotropo. El síndrome se debe a la ausencia del fragmento de cromosoma paterno 15q11.1-12q, lo que también se conoce como disomia uniparental materna, al existri unicamente expresión del fragmento de cromosoma procedente de la madre.
Síndrome WAGR. Se debe a delección 11p13. Cursa con la presencia de tumor de Wilms, anorexia, genitales ambiguos y retraso mental.

Prof. Jose Uberos Fernández

Síndrome de insensibilidad a andrógenos

(Reseña publicada en la WEB de la SEEAP el 15 de Diciembre de 2008)

Aunque de forma anecdótica las primeras descripciones de resistencia a los andrógenos datan del siglo XIX, no es hasta 1953 cuando Morris describe el fenómeno de feminización testicular después de revisar 82 casos. El fenotipo habitual del síndrome de feminización testicular incluye hábito femenino con desarrollo mamario normal y mínimo vello axilar y púbico. Los genitales externos femeninos están en los límites de desarrollo normal, una inspección mas minuciosa descubre que la vagina esta ausente o es rudimentaria y el útero esta ausente. Las gónadas pueden encontrarse en los labios mayores, canal inguinal o son intraabdominales. El cambio de nomenclatura de síndrome de feminización testicular al de insensibilidad a los andrógenos se adoptó tras comprobar que los pacientes afectados que tenían un cariotipo 46XY, excretaban concentraciones normales de 17-cetosteroides en orina y no se observa respuesta tras tratamiento con metiltestosterona. El trastorno se hereda como un carácter recesivo ligado al cromosoma X, en concreto el gen responsable se encuentra en el brazo largo del cromosoma X (Xq11-12), el gen consta de 4 regiones funcionales y 8 exones, la proteína del receptor de andrógenos tiene un tamaño de 110 Kd. Su prevalencia se estima entre 1/20.000-100.000 varones. 

Gonadectomia

En Meghan B. Oakes, Aimee D. Eyvazzadeh, Elisabeth Quint, and Yolanda R. Smith. Complete Androgen Insensitivity Syndrome--A Review. Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology 21 (6):305-310, 2008; puede consultarse una revisión sobre el tema.

Comenzando en el periodo fetal, los andrógenos son críticos en el desarrollo, ya que el desarrollo masculino sólo ocurre si los andrógenos estan disponibles o actúan sobre sus receptores. Los andrógenos son responsables de la formación de los conductos de Wolf y el desarrollo del epididimo, conductos deferentes y vesículas seminales. El desarrollo de los genitales externos, incluyendo pene y escroto es independiente de la presencia de dihidrotestosterona. La producción de testosterona y su conversión a hihidrotestosterona comienza a las 6-8 semanas de gestación. La producción inicial de testosterona ocurre en la placenta, durante la semana 16 los niveles de HCG placentario disminuyen y aumenta la secreción de LH fetal que controla la producción de andrógenos. El factor antimulleriano y el factor 3 insulin-like son críticos en el desarrollo reproductivo fetal. El factor antimulleriano se produce por las células de Sertoli de los testículos fetales, controla la regresión de los conductos mullerianos; en su ausencia los conductos mullerianos prodiguen su desarrollo hasta útero, vagina superior y ovarios. El factor 3 insulin-like, también producido en los testículos controla la primera fase del descenso escrotal del os testículos. Durante el periodo postnatal los andrógenos son responsables del inicio y progresión de la adrenarquia. 

En la forma completa de resistencia a los andrógenos no existe actividad del receptor de andrógenos, por lo que el recién nacido XY nace con genitales externos femeninos. Los testículos producen cantidades normales de testosteronay dehidrotestosterona. La forma habitual de presentación y la que motiva el estudio y el diagnóstico de estos pacientes es la presencia de una amenorrea primaria en una niña con genitales externos femeninos normales y un desarrollo mamario normal. El 80-90% de estos pacientes pueden haber desarrollado una hernia inguinal. 

En el diagnóstico diferencial debe considerarse el síndrome de Rokitansky-Kuster-Hauser o síndrome de agenesia mulleriano, causa de amenorrea primaria con una incidencia de 1/5000 nacidos vivos, donde la realización de cariotipo (46XX) es clave para el diagnóstico.

En el síndrome de insensibilidad a andrógenos los testículos son normales, excepto en su localización, por ello la presencia de disgerminomas y gonadoblastomas es infrecuente, tan sólo se observa en el 0.8% de los casos de insensibilidad completa y un 5% de los casos de insensibilidad parcial. Por ello, las recomendaciones actuales recogen la indicación de extirpar las gónadas después de la pubertad. La orientación sexual en estos pacientes mas lógica es hacia la consolidación de los atributos del sexo femenino, por ello se recomienda la suplementación con estrógenos después de la gonadectomía y la cirugía reconstructora de sus genitales externos. 

Prof. José Uberos Fernández

Tratamiento de los trastornos mitocondriales

(Reseña publicada en la WEB de la SEEAP el 13 de Junio de 2011)

El mayor grupo de los trastornos mitocondriales esta representado por los trastornos de la fosforilación oxidativa, proceso por el que la célula produce ATP como sustrato energético de su metabolismo. Durante este proceso el oxígeno molecular se reduce a agua, interviniendo 5 complejos enzimáticos: complejos I a IV y ATP sintetasa. Solo 13 de las 89 subunidades que intervienen en la fosforilación oxidativa son codificadas por DNA mitocondrial, el resto lo sin por genes nucleares. Por tanto, una adecuada función de la fosforilación oxidativa requiere de la expresión coordinada, transporte y ensamblaje de todas esas subunidades y de las proteínas esenciales que se cifran en mas de 100. No debe por tanto sorprender que los trastornos de la fosforilación oxidativa sean los trastornos hereditarios mas frecuentes. 

No existen tratamientos curativos en la actualidad para los trastornos de la fosforilación oxidativa. Los trastornos responsables de disfunciones mas severas de la fosforilación oxidativa se manifiestan mas precozmente, durante el periodo perinatal o neonatal precoz. En estos síndromes se aprecia fallo multiorgánico asociado a severa acidosis láctica. La enfermedad habitualmente esta producida por la ausencia de uno o dos complejos de la cadena respiratoria. Estos defectos graves de la fosforilación oxidativa son incompatibles con la vida, si se ha podido establecer el diagnóstico molecular, debe ofrecerse a los padres consejo genético y opcionalmente diagnóstico prenatal preimplantación (para mas detalles consultar J. Poulton and A. L. Bredenoord. 174th ENMC International Workshop: Applying pre-implantation genetic diagnosis to mtDNA diseases: Implications of scientific advances 19-21 March 2010, Naarden, The Netherlands. Neuromuscular Disorders 20 (8):559-563, 2010). 

La heterogeneidad de los trastornos mitocondriales es especialmente cierta para los que se inician en la infancia o adolescencia, que pueden manifestarse en un único órgano o en varios. Si el trastorno se restringe a corazón o hígado, el trasplante puede ser un método curativo, no obstante si la enfermedad tiene manifestaciones multisistémicas el trasplante esta contraindicado. La dieta cetogénica reduce la frecuencia de convulsiones en pacientes con encefalopatía mitocondrial, aun cuando no impide la progresión de la enfermedad. El valproato esta contraindicado en pacientes con defectos de los genes Ƴ polimerasa, no debe por tanto administrase a pacientes con trastornos mitocondriales. La deficiencia de la dehidrogenasa 3-OH-acyl-CoA produce un acumulo de ácidos grasos de cadena larga en los tejidos y se manifiesta como cardiomiopatía, neuropatía, hipoglucemia y muerte súbita. En estos pacientes eliminar los ácidos grasos de la dieta y suplementarla con ácidos grasos de cadena media, retrasa considerablemente la progresión de la enfermedad. La enecefalpatía etilmalónica con defecto del citocromo C oxidasa, el defecto de sulfuro-dehidrogenasa mitocondrial origina acumulo de sulfuro e inhibe la ciclooxigenasa; en estos pacientes no se produce degradación del sulfuro procedente de la microflora intestinal. Estos pacientes mejoran con el tratamiento de metronidazol que reduce la flora anaerobia intestinal y acetilcisteina por su efecto buffer sobre los iones sulfuro. 

Las lesiones e inicio en periodo adulto clásicamente se asocian con miopatías o trastornos neurodegenerativos. Las terapias ensayadas han propuesto un aumento de los antioxidantes plasmáticos. La ubiquinona (CoQ10) ha sido objeto de varios ensayos con resultados contradictorios. La idebenona es una benzoubiquinona, que penetra mejor en la célula que la ubiquinona, actúa como un transportador de electrones en la mitocondria y como un antioxidante. Los ensayos realizados en pacientes con ataxia de Friedrich no demuestran mejorías significativas. El dicloroacetato es un análogo del piruvato que activa la piruvato dehidrogenasa, inhibiendo su fosforilación y promoviendo la utilización oxidativa de la glucosa, a través de la disminución del lactato se ha sugerido que puede ser útil en las miopatías mitocondriales; sin embargo, un ensayo clínico doble ciego con un seguimiento de 24 meses ha mostrado pocos efectos beneficiosos. Puede consultarse Anu Suomalainen. Therapy for mitochondrial disorders: Little proof, high research activity, some promise. Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 16 (4):236-240, 2011.

Prof. José Uberos Fernández

Síndrome poliglandular autoinmune tipo II

(Reseña publicada en la WEB de la SEEAP el 23 de Julio de 2007)

La combinación de insuficiencia suprarrenal autoinmune (enfermedad de Addison) con tiroiditis autoinmune y/o diabetes mellitus tipo 1 define el síndrome poliglandular tipo II. La incidencia de insuficiencia suprarrenal primaria se estima en 5 casos por 100.000 personas-año, esta incidencia va en aumento en los últimos años y en algunas series se refiere una incideincia de 11-15 casos por 100.000 personas-año. Se estima que 1 de cada 4 personas con una enfermedad autoinmune puede llegar a desarrollar otra a lo largo de su vida, lo que sitúa la prevalencia del síndrome poliglandular autoinmune en 1.4-2 casos por 100.000 personas-año; siendo la edad mas frecuente de diagnóstico entre los 30-40 años de edad. Otros hallazgos asociados por orden de frecuencia son vitíligo, gastritis crónica atrófica con o sin anemia perniciosa, hipogonadismo hipergonadotropo, hepatitis crónica autoinmune, alopecia, insuficiencia hipofisaria, miastenia gravis, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren o púrpura trombocitopénica. Aspectos desarrollados en B. A. Majeroni and P. Patel. Autoimmune polyglandular syndrome, type II. Am.Fam.Physician 75 (5):667-670, 2007.

La predisposición a desarrollar un síndrome poliglandular endocrino depende de la presencia de un HLA de tipo DR3 y DR4; esta asociacicón se observa hasta en el 50% de los pacientes. 

Los síntomas de insuficiencia suprarrenal incluyen: fatiga, debilidad, anorexia, nauseas y vómitos. Otros signos incluyen pigmentación mucosa y cutánea, pérdida de peso, hipotensión e hipoglucemia, que son hallazgos tardíos. Entre los resultados analíticos resalta la presencia de hiponatremia y alcalosis. Disminución del cortisol basal que no aumenta después de administrar ACTH. Disminución de los niveles basales de aldosterona con hiperpotasemia. En el 10-20% de los pacientes puede existir hipercalcemia leve y de forma mas infrecuente anemia normocítica. 

En mujeres menores de 40 años el hallazgo de insuficiencia ovárica y amenorrea debe motivar la búsqueda de una insuficiencia suprarrenal autoinmune asociada. 

En ausencia de una deficiencia de proteína transportadora de cortisol, la presencia de una concentración de cortisol basal (entre 6-8 h de la mañana) inferior a 3 mcg/dl (80 nMol/l) es altamente sugerente de insuficiencia suprarrenal; en tanto que niveles mayores de 8 mcg/dl, excluyen el diagnóstico. La constatación de niveles elevados de ACTH en plasma orienta hacia una insuficiencia suprarrenal primaria. El test de estímulo con ACTH tiene una sensibilidad del 95% y una especificidad del 97%. La administración intramuscular o intravenosa de 250 mcg de ACTH va seguida de la determinación de los niveles de cortisol a los 30, 60 minutos mas tarde; en condiciones normales el cortisol es mayor de 14 mcg/dl. Valores por debajo de este nivel tras un test de estímulo se consideran diagnósticos de insuficiencia suprarrenal. El test puede realizarse a cualquier hora del día y no es preciso realizar una valoración del cortisol basal, ya que no se considera el incremento relativo del valor de cortisol tras el estímulo. La utilización de bajas dosis de ACTH en el test de estímulo (1 mcg) puede ser igualmente efectiva y parece superior en el diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal secundaria. 

La insuficiencia tiroidea y la diabetes se diagnostican por el procedimiento habitual, determinación de los niveles de TSH y T4, y determinación de los valores basales de glucosa. Los anticuerpos frente al cortex adrenal pueden detectarse precozmente en el síndrome, en estadios tardíos pueden no detectarse; los anticuerpos frente a la 21-hidroxilasa son altamente sensibles y específicos de insuficiencia suprarrenal de origen autoinmune. Los anticuerpos detectados en la tiroiditis autoinmune como los antiperoxidasa y antitiroglobulina estan presentes en el 80-90% y 60-70% de los pacientes, respectivamente. Los anticuerpos antiislote pancreático están presentes en el 80% de los pacientes con diabetes tipo 1 inicial; aunque el anticuerpo frente al ácido glutámico decarboxilasa es el marcador mas sensible en el diagnóstico de diabetes autoinmune tipo 1.

Dado que hasta la mitad de los pacientes con insuficiencia suprarrenal autoinmune pueden desarrollar un síndrome poliglandular tipo 2, se recomienda evaluar cada 5 años la función tiroidea y la glucemia para detectar tiroiditis o diabetes mellitus. 

El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal incluye el reemplazo hormonal sustitutivo con 15-20 mg de hidrocortisona oral y 0.1 mg de fludrocortisona (mineralcorticoide). Las crisis addisonianas requieren un manejo cuidadoso de líquidos y electrolitos, pudiendo ser necesarias dosis de hidrocortisona de hasta 100 mg/día. 

Prof- José Uberos Fernández

Miopatías por alteración del metabolismo lipídico

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 15 de Mayo de 2011)

Los trastornos del metabolismo lipídico que afectan al músculo pueden implicar la degradación de los triglicéridos endocelulares, utilización de carnitina, transporte mitocondrial de ácidos grasos de cadena larga o beta-oxidación. El marcador biológico de algunas de estas enfermedades el el acúmulo de lípidos neutros en el músculo, que puede identificarse en los cortes de biopsia al teñirse con sudan. En el músculo normal el contenido lipídico toma el aspecto de pequeñas gotas, de mayor tamaño y cantidad en las fibras tipo 1 que en las fibras tipo 2. El cualquier caso esta proporción para el conunto de la célula debe ser inferior al 0.2%. Hablamos por tanto de miopatías con acumulo lipídico cuando estos depósitos tomas la pariencia vacuolada en las tinciones de hematoxuilina-eosina o tricrómico de Gomori.

Acúmulo de lípidos neutros en el músculo, que puede identificarse en los cortes de biopsia al teñirse con sudan.

Diagnósticos a considerar en pacientes con lipidosis muscular masiva.

1. Deficiencia primaria de carnitina. Es la causa mas frecuente de miopatía por acumulo de lípidos. Esta enfermedad se debe a un defecto en el tranportador de membrana de carnitina. Esto supone una pérdida de carnitina por orina y una disminución de los niveles plasmáticos, en músculo esquelético y cardiaco. La enermedad se caracteriza por debilidad progresiva y miocardiopatia hipertrófica o dilatada con insuficiencia cardiaca antes de los 10 años de edad. Ayunos prolongados producen hipoglucemia y coma. Las investigaciones bioquímicas muestran una disminución de los niveles de carnitina en todos los músculos y en plasma, que son inferiores al 10% de los niveles normales. 

2. Enfermedades de acumulo de lípidos neutros. Son trastornos del catabolismo de los triglicéridos endógenos debidos a deficiencias en las enzimas lipasa que degradan los triglicéridos a ácidos grasos libres y glicerol. La enzima requiere como activador la proteína CGI-58 que se localiza en la superficie de las gotas de lípidos citoplasmáticos, las mutaciones en el gen que codifica esta proteína son respnsables de enfermedades con acúmulo de lípidos neutros e ictiosis con miopatía proximal (síndrome de Chanarin-Dorfman). El acúmulo de lípidos neutros es visible en sangre peroférica como un acúmulo de gotas lipídicas intracitoplasmáticas en leucocitos (anomalía de Jordan).

3. Deficiencia múltiple de la acyl-CoA-dehidrogenasa. También se conoce como aciduria glutárica tipo II. Se ha bservado en pacientes con mutaciones en el gen ETFDH. Las mutaciones en este gen también se han observado en pacientes con miopatias por deficiencia de coenzima Q10. Se debe a una anormal metabolismo de los ácidos grasos, aminoácidos y colina. Las anomalías bioquímicas se explican por la deficiencia en una o dos flavopropteinas que transfieren electrones desde la acl-CoA-deshidrogenasa a la cadena respiratoria. Los pacientes mas severamente afectados debutan en el periodo neonatal con displasia renal quística. LOs casos menos severos se presentan de forma mas tardia con hipoglucemia, encefalopatía, debilidad muscular y cardiomiopatía. Los casos menos graves debutan en el periodo adulto con debilidad muscular y rabdomiolisis. El patrón de afectación muscular se caracteriza por grave debilidad muscular proximal y axial, con predilección por el cuello, disfagia e insuficiencia respiratoria. La histología muestra lipidosis muscular y la excreción de ácidos orgánicos urinarios es anormal con aciduria dicarboxílica y derivados de la acylglicina. Los niveles de carnitina en plasma también están reducidos. Todos los pacientes presentan miopatia proximal, fatiga prematura y altos niveles de CK. La biopsia muestra acumulo de lipidos vacuolados en fibras tipo 1. La actividad de los complejos de cadena respiratoria I, II+III y IV, y el coenzima Q10 están disminuidos en todos los casos. La carnitina libre esta disminuida. Tras la suplementación con riboflavina y coenzima Q10 se observa una importante mejoría de estos pacientes. 

Diagnósticos a considerar en pacientes con lipidosis muscular moderada o inconstante.

1. Deficiencia de carnitina-palmitoil-transferasa II (CPTII). Fue el primer defecto de la oxidación de los ácidos grasos identificado. Dependiendo de la edad de inicio se identifican tres diferentes fenotipos. Esta forma de miopatía es la que con mas frecuencia origina episodios de mioglobinuria recurrente en adolescentes. El nivel de acylcarnitina de cadena larga esta incrementado y la actividad de la carnitina palmitoil-transferasa II puede ser determinada en leucocitos, cultivo de fibroblastos o biopsia muscular. 

2. Deficiencia de la acyl-CoA-dehidrogenasa de cadenas muy largas. Las formas miopáticas de inicio juvenil son muy similares a las deficiencias de CPTII; sin embargo, en esta entidad pueden apreciarse manifestaciones extramusculares, principalmente hepáticas. La biopsia muscular muestra moderado acumulo de lípidos en aproximadamente un tercio de los casos, predominando en las fibras tipo 1. El diagnóstico de esta entidad se realiza determinando la presencia de acdenas de acyl-carnitina anormalmente largas mediante espectrometria de masas.

3. Deficiencia de proteína mitocondrial trifuncional. Esta deficiencia puede ser agrupada en dos grupos: deficiencia de dehidrogenasa-3-hidroxil-CoA y deficiencias combinadas. Puede debutar con una severa encefalopatía yhepatopatia que ocasiona el fallecimiento en los primeros meses de vida. Las forma de inicio mas tardío debutan con episodios de rabdomiolisis, cardiomiopatía, retinopatía pigmentaria y neuropatía periférica sensorial y motora. Los episodios de rabdomiolisis son inducidos por el ejercicio, el ayuno o enfermedades intercurrentes. La biopsia muscular muestra indicios de denervación con atrofia de las fibras, principalmente de las tipo 1. Durante los episodios de rabdomiolisis los niveles de acilcarnitina de cadena larga, como la aciduria 3-hidroxidicarboxilico esta elevada. 

4. Deficiencia de la acyl-CoA-dehidrogenasa de cadena media. Es una delas enfermedades del metabolismo mitocondrial de los ácidos grasos mas frecuente. Los síntomas mas frecuentes incluyen hipoglucemia hipocetósica, síndrome de Reye-like y coma en el segundo año de vida. Se pueden observar episodios de rabdomiolisis después de ejercicio extenuante o ingestión de alcohol. Los marcadores sanguíneos mas útiles son los niveles de octanoilcarnitina y decenoilcarnitina que se relacionan bien con los niveles de ácidos grasos octanoico y cis-4-decenoico. Los pacientes pueden tener aciduria dicarboxílica con excreción anormal de acyl-glicina. 

5. Deficiencia de acyl-CoA dehidrogenasa de cadena corta. Se ha observado en presencia de hallazgos como acidosis aguda, trastornos del desarrollo, hipotonia y convulsiones. La hipoglucemia no es habitual. Una variante se caracteriza por la presencia de oftalmoplegia progresiva con ptosis, cardiomiopatia y escoliosis. El mayor marcador del trastorno es la presencia de concentraciones elevadas de ácido etilmalónico en orina.

El tratamiento propuesto para los trastornos de depósito lipídico incluyen:

1. Evitar los factores desencadenantes de las crisis.

2. Suplementación con carnitina.

3. Tratamiento con riboflavina.

4. Modificaciones dietéticas con triglicéridos de cadena media y triheptanoina.

En Pascal Laforet and Christine Vianey-Saban. Disorders of muscle lipid metabolism: Diagnostic and therapeutic challenges. Neuromuscular Disorders 20 (11):693-700, 2010; se revisan las entidades productores de lipidosis muscular. 

Metabolismo del triptófano: Implicaciones en patologías neurodegenerativas

(Reseña publicada en la WEB de la SEEAP el 19 de Agosto de 2008)

Hasta 1981 el ácido kynurénico y en general los metabolitos intermedios de la vía metabólica de las kynureninas se consideraban metabolitos inactivos con la única función de producir cofactores esenciales del ácido nicotínico y nicotinamida-adenindinucleótido (NADH). En los últimos años se ha confirmado que estos metabolitos pueden activar de forma selectiva un subgrupo de receptores neuronales glutamato dependientes (N-metil-D-aspartato -NMDA-). En diversas situaciones que comportan daño cerebral como hipoxia o enfermedades cerebrales neurodegenerativas se ha identificado un flujo masivo de glutamato en las neuronas y glia. Se considera que altas concentraciones de glutamato a nivel neuronal pueden ser tóxicas y algunos autores han propuesto la hipótesis de que la sobreestimulación de los receptores neuronales glutamato conlleva la lesión y lisis neuronal. Por este motivo a los receptores NMDA se les ha prestado gran atención ya que están implicados en el flujo de calcio hacia la célula (paso previo en la lisis celular) y lisis celular. La vía metabólica del triptófano a través de la kynurenina implica la generación de metabolitos que pueden activar los receptores NMDA (ácido quinolínico) o bloquearlos (ácido kynurénico). En T. W. Stone, C. M. Forrest, G. M. Mackay, N. Stoy, and L. G. Darlington. Tryptophan, adenosine, neurodegeneration and neuroprotection. Metab Brain Dis. 22 (3-4):337-352, 2007; se documentan algunas relaciones existentes entre los metabolitos del triptófano y su efecto neuroprotector o neurodegenerativo según que vía metabólica se active. 

El ácido quinolinico, metabolito final de la vía metabólica del triptófano de las kynureninas se ha implicado en la estimulación de los receptores NMDA, existiendo fuertes evidencias de su implicación en las demencias observadas en algunas enfermedades neurodegenerativas como la asociada al síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Otros procesos asociados con toxicidad neuronal con la hiperamoniemia se han relacionado con hiperestimulación de los receptores glutamato NMDA. 

Se ha documentado que los pacientes con demencia ligada al SIDA tienen un aumento la primera enzima limitante de la vía metabólica de las kynureninas, la indoleamina-2,3-dioxigenasa. 

Se ha propuesto que la generación de nicotinamida y la restauración y mantenimiento de los niveles de nicotinamida-adenin-dinucleótido (NAD) es el principal objetivo de la vía metabólica del triptófano a través de las kynureninas. Bajo este prisma esta ruta metabólica seria fundamentalmente neuroprotectora y sólo el acumulo de determinados metabolitos intermedios tendría efectos neurotóxicos.

Existen diversas evidencias de que la vía de las kynureninas se puede activar en diversos estados inflamatorios, produciéndose ácido quinolínico junto con otras citokinas inflamatorias; algunos de estos aspectos se revisan en T. W. Stone. Kynurenines in the CNS: from endogenous obscurity to therapeutic importance. Prog.Neurobiol. 64 (2):185-218, 2001. De hecho el tratamiento con interferón-γ, produce un incremento de indoleamina-2,3-dioxigenasa e incremento de producción de kynureninas. En experimentación animal la infusión en el ratón de lipolisacáridos bacterianos se apareja con una activación de indoleamina-2,3-dioxigenasa y aumento de los niveles de kinurenina. Recientes hallazgos muestran que los receptores opioides kappa pueden regular la liberación de ácido quinolínico en las células de microglia, suprimiendo los efectos neurotóxicos del ácido quinolínico en las células infectadas por HIV. Otros autores han documentado que el aumento del ácido quinolínico en el cerebro después de inmunoestimulación puede ser evitada con la administración de inhibidores del metabolismo del triptófano o el uso de antiinflamatorios. Otros autores han demostrado que el óxido nítrico puede inhibir de forma reversible la actividad de la indoleamina-2,3-dioxigenasa y por tanto limitar la producción de ácido quinolínico, este efecto que se ha obervado en macrófagos no ha podido ser observado en células de glia. Como mecanismo de contrarregulación el ácido 3-hidrociantranílico, un metabólico intermedio de la vía de las kynureninsa, puede inhibir la óxido nítrico sintetasa, por tanto la producción de óxido nítrico. 

Ruta metabólica de las kinureninas

A nivel teórico el aumento de actividad en la vía de las kynureninas podría originar un aumento de ácido quinolínico por aumento del sustrato kynurenina, sin embargo existe competencia por el sustrato hacia la producción de ácido kynurénico que en este sentido tendría efecto protector antinflamatorio, al bloquear de forma competitiva la producción de ácido quinolínico. Cabe observar una disminución de los niveles de ácido kynurénico en todas aquellas situaciones que comporten una activación de la vía metabólica hacia ácido quinolinico. Esta observación, no obstante no se cumple entodos los casos, así en pacientes con demencia de la enfermedad de Huntington donde existe deficiencia de un cofactor de la kynurenina-aminotransferasa, se aprecia alteración en la producción de kynurenina, aunque la producción de ácido quinolínico no este especialmente aumentada; aunque si lo este la actividad del enzima 3-hidroxiantranílico-oxigenasa. En vista de estas y otras observaciones si parece claro que las células en las que la síntesis de ácido kynurénico esta disminuida son mas vulnerables a los efectos tóxicos del glutamato o del ácido quinolínico.

Otras observaciones han observado un aumento de la lipoperoxidación a nivel cerebral y aumento de los radicales libres mediada por el ácido quinolínico, estos mismos autores han teorizado que estos efectos se podrían contrarrestar con metabolitos derivados del triptófano con actividad antioxidante como es la melatonina. En esta línea de pensamiento se ha comunicado que la inhibición de la óxido nítrico sintetasa puede bloquear el efecto neurotóxico mediado por el ácido quinolínico. 

Otro metabolito de la vía de la kynurenina, la 3-OH-kynurenina es también neurotóxico, parece que el daño neuronal originado puede estar mediado radicales libres, no a través de los receptores glutamato, como ocurría con el ácido quinolínico, esta idea se sostiene en observaciones de Hiraku y cols., 1995. La dosis requerida para originar daño equivalente es cuatro veces mayor que la observada para el ácido quinolínico. Se requiere la penetración de la 3-OH-kynurenina dentro de las células para originar lesión , por tanto el bloqueo competitivo de su transporte celular con dosis suplementarias de aminoácidos neutros podría prevenir el daño neuronal (Okuda y cols., 1998). Es muy probable que el efecto tóxico atribuido a la 3-OH-kynurenina pueda ser debida a su metabolito el ácido 3-hidroxiantranílico, que sufre transformaciones más rápidas de autooxidación y generación de anión superóxido. 

De todas estas observaciones se desprende un indudable interés terapéutico, puesto que a través de la modulación de la vía de las kynureninas se puede modificar el curso natural de muchos procesos neurodegenerativos en los que estos metabolitos están alterados. 

Prof. Jose Uberos Fernández

Clasificación de los trastornos de diferenciación sexual

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 4 de Septiembre de 2011)

La determinación del género de un recién nacido es resultado del cariotipo, función endocrina y presencia de tejidos diana sobre los que se inicia la diferenciación gonadal. La incidencia de los trastornos de la diferenciación genital es de 2.2/10000 nacidos. La hiperplasia adrenal congénita se debe en su mayoría a deficiencia de 21-hidroxilasa, tiene una incidencia de 1 caso /16000 nacidos. El gen SRY continua siendo una fuente de información para comprender la cascada de acontecimientos que conducen a la virilización. En este sentido tal vez pueda ser de utilidad consultar la editorial de Joseph S. Sanfilippo. Ambiguous Genitalia - Disorders of Sexual Differentiation. Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology 24 (5):234, 2011.

El término intersexo se ha utilizado durante generaciones para referirse a un grupo heterogéneo de trastornos que afectan a la diferenciación sexual y que frecuentemente se manifiesta con la existencia de genitales externos ambiguos. La Sociedad Europea de Endocrinología Pediátrica ha propuesto un sistema de clasificación que engloba estos trastornos que pasan a definirse como trastornos de desarrollo sexual discordante. El grupo de consenso utiliza la información aportada por el cariotipo para intentar clasificar estos pacientes, de forma que un pseudohermafrodistismo femenino (46XX) pasaría a denominarse trastorno sexual discordante ovárico. Un hermafroditismo verdadero (ovotestes) se denominaría un trastorno sexual discordante ovotesticular. Un seudohermafroditismo masculino (46XY) sería un trastorno sexual discordante testicular. Un seudohermafroditismo disgenético masculino (46XY) sería un trastorno sexual discordante disgenético. Además del cariotipo, la integridad histológica de las gónadas y su consecuente función tiene su importancia, reconocida desde los trabajos de Jost, publicados hace 60 años. De esta forma unos ovarios histológicamente normales, brindan la oportunidad de que una vez de hallan corregido los disbalances endocrinos recuperen su funcionalidad y puedan ser fértiles. Ian A. Aaronson and Alistair J. Aaronson. How should we classify intersex disorders? Journal of Pediatric Urology 6 (5):443-446, 2010; proponen que el término trastorno sexual discordante se aplique exclusivamente a los trastornos que antes se denominaban como estados de intersexo:

Trastorno sexual discordante ovárico. Las gónadas estan compuestas por ovarios normales con estroma reducido y numerosos folículos, posee por tanto la funcionalidad de recuperar su función normal. 

• Causas maternas: Ingesta de medicamntos, tumores virilizantes, cuerpo lúteo.
• Causas fetales: Hiperplasia adrenal congénita, deficiencia placentaria de aromatasa, deficiencia de óxido-reductasa.

Trastorno sexual discordante ovotesticular. Las gónadas tienen tejido ovárico y testicular distribuido en dos gónadas diferentes o en la misma de forma netamente diferenciada o de forma difusa. 

Trastorno sexual discordante testicular. Los testículos tienen una configuración normal de los túbulos seminíferos y las células de Leydig pueden ser prominentes. Células de Leydig: Defecto de receptor LH, defecto biosíntesis de testosterona.

• Células de Sertoli, ductus Mullerianos: Síndrome de peristencia de ductus Mullerianos.
• Células periféricas: Deficiencia de 5-alfa-reductasa, síndrome de insensibilidad a los andrógenos. 

Trastorno sexual discordante disgenético. Los túbulos están desordenados, existe abundancia de tejido estromal. Existe una alta propensión a evolución a formas malignas: 

• Síndrome de Turner
• Disgenesia gonadal.
• Disgenesia gonadal mixta.
• Disgenesia testicular. 

Prof. José Uberos Fernández

Vías alternativas para la administración de la insulina en diabetes mellitus

(Reseña publicada en la WEB de la SEEAP el 16 de Octubre de 2007)

La diabetes tipo 1 es una enfermedad caracterizada por fallo en las células beta pancreáticas que origina deficiencia en la secreción de insulina. La diabetes tipo 2 se caracteriza tanto por un defecto en la secreción de insulina como en su acción. En ambos casos la suplementación con insulina es habitualmente requerida para conseguir un buen control glucémico. La mayoría de los péptidos y proteínas utilizados para el tratamiento sistémico, incluida la insulina son sustancias de alto peso molecular e hidrofílicas de lo que resulta que tan sólo pueden ser administradas por inyección. 

Insulina para su uso inhalado.

La posibilidad de utilizar insulina inhalada para el tratamiento de la diabetes mellitus ha sido considerada en el pasado por múltiples autores con resultados desiguales. En G. T. McMahon and R. A. Arky. Inhaled insulin for diabetes mellitus. N Engl J Med 356 (5):497-502, 2007; se revisa el estado actual del conocimiento sobre esta vía de administración. 

Se considera que el tamaño de las partículas inhaladas para que esta vía pueda considerarse efectiva en la administración de un medicamento debe oscilar entre 1 y 5 mcm. La vía inhalatoria para la administración de insulina obtenida por recombinación genética ha sido aprobada por la FDA Norteamericana y la Agencia Europea del Medicamento (Exubera®, Pfizer). Según datos obtenidos de experimentación animal el 40% de la dosis inhalada alcanza el pulmón y un 10% de la dosis esta biodisponible. El intervalo entre la inhalación de la insulina y el inicio de su efecto hipoglucémico es de 10-20 minutos. Debido a su rápida acción la insulina inhalada Exubera es útil para el tratamiento preprandial, pero no para su uso postprandial, estando especialmente indicada en aquello pacientes con fobia a las agujas, zonas de lipodistrofia extensas en las zonas de inyección.

El tabaquismo es una contraindicación para el uso de la insulina inhalada, en los fumadores activos la absorción pulmonar es mayor que en los no fumadores, el tabaquismo pasivo por el contrario, disminuye su absorción. Su utilización en pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica no se recomienda. La dosis de insulina inhalada debe medirse en miligramos, mejor que en unidades. La dosis estimada es de 0.05 mg/Kg de peso corporal. El desarrollo de anticuerpos frente a la insulina inhalada es progresivo desde el inicio del tratamiento, estos niveles se estabilizan a los 9-12 meses desde el inicio del tratamiento y se normalizan al suspender el tratamiento. 

Insulinas de administración subcutánea

Las primeras preparaciones comerciales de insulina, de origen porcino o bovino contenían muchas impurezas y una variabilidad en su potencia que podía variar en hasta un 25%, lo que hacia difícil el ajuste de la dosis. En la década de 1930 se desarrolla la primera insulina de larga acción, una insulina protamina de zinc que se utilizaba sola sin adicción de insulina regular. La combinación de insulina lenta (insulina de zinc) y NPH (Neutral Protamine Hagedom) se comenzó a utilizar en los años 50. Hasta este momento uno de los grandes inconvenientes que se presentaba tras el tratamiento con insulina era el desarrollo de lipoatrofia de causa inmune y alergia a la insulina. Estas dos complicaciones se hicieron menos frecuentes con la introducción en la década de 1980 de la insulina porcina purificada y la insulina humana recombinante. La comercialización de esta insulina de potencia constante permitió afinar en el control del sujeto diabético, lo que llevó al Diabetes Control and Complications Trial y al United Kingdom Prospective Diabetes Study a publicar en las década de los 90 los rangos óptimos de control del sujeto diabético para evitar las complicaciones a largo plazo que así mismo se describían en: Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977-86. Los criterios considerados como de buen control del paciente diabético y con los que se minimizan las complicaciones a largo plazo incluyen:

• Glucemia preprandial entre 70-120 mg/dl
• Glucemia postprandial: inferior a 180 mg/dl.
• Glucemia a las 3 de la madrigada mayor de 65 mg/dl.
• HbA1c en rango de normalidad: inferior a 6%.

Paulatinamente se han ido introduciendo en el mercado análogos de insulina, es decir moléculas de insulina parcialmente modificadas, que manteniendo su efecto hipoglucemiante, permiten un control mas flexible de la glucemia con menor incidencia de complicaciones del tipo de la hipoglucemia. El siguiente cuadro tomado del artículo de Irl B. Hirsch reproduce la duración de acción de la insulina estándar y los análogos de la insulina:

El artículo de Irl B. Hirsch. Insulin analogues. N.Engl.J.Med. 352:174-183, 2005, revisa las indicaciones y farmacodinámica de los análogos de insulina actualmente comercializados. 

Análogos de insulina de acción rápida.

La insulina en conformación como monómeros o dímeros se absorbe mucho mas rápidamente que la insulina regular que al tener zinc en la molécula origina la formación de hexámeros de absorción mucho mas lenta. La insulina Lispro, el primer análogo de acción rápida desarrollado, difiere de la insulina regular en su facultad de disociarse en monómeros en tejido subcutáneo. La inversión en su cadena de la lisina de su posición 29 y la prolina en la posición 28 originan los cambios estructurales responsables de su disociación tisular mas rápida. Por otro lado el perfil inmunogénico de la insulina lispro es similar al de la insulina recombinante.

Otro análogo de acción rápida introducido en el mercado es la insulina aspártico que sustituye la lisina en posición 28 de la cadena beta por ácido aspártico. 

Ambos tipos de análogos de insulina tienen similar farmacocinética y sus dosis son bioequivalentes en potencia con la insulina regular. La indicación fundamental de los análogos de insulina seria las situaciones de terapia de reemplazo postprandial en situaciones de hiperglucemia marcada, en estas situaciones se han mostrado superiores a la insulina regular, mejorando los valores de hemoglobina glicoxilada y disminuyendo la incidencia de hipoglucemias.

Tanto la insulina lispro como la insulina aspártico son apropiadas para su uso en infusión subcutánea profunda, entre sus ventajas con relación a la insulina regular se describen menos incidencia de hipoglucemias.

Insulina Lispro

Análogos de la insulina de larga acción. 

El primer análogo de la insulina de larga acción, la insulina glargina, fue comercializada en 2001, fue el resultado de una modificación consistente en la sustitución de una glicina por asparragina en la posición 21 de la cadena alfa y la adicción de dos moléculas de arginina en la posición 30 de la cadena beta. 

Insulina Glargina

Estos cambios hacen que la molécula de insulina precipite en el punto de inyección, lo que la hace menos soluble. Entre las ventajas que parece presentar el tratamiento con este tipo de insulina se describe una disminución del riesgo de hipoglucemias nocturnas y en realidad esta sería una de sus principales indicaciones aquellos sujetos que con insulina NPH presentan de forma reiterada episodios de hipoglucemia nocturnos.

Otro análogo de la insulina de acción larga de reciente aparición es la insulina detemir, se trata de un derivado acilado de la insulina humana que se liga a la albúmina, sufriendo sus valores menos variabilidad al ser su absorción y liberación mas regular. La duración de su efecto parece inferior a la insulina glargina precisándose dos dosis diarias para mantener niveles medios adecuados.

Prof. José Uberos Fernández