Adenomas hipofisarios

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 10 de Enero de 2008)

 

Los adenomas hipofisarios son tumores infrecuentes que se observan en el 2.7% de todos los tumores supratentoriales observados en niños. Los adenomas funcionantes son mas fácilmente observados en niños que en adultos. Las manifestaciones de tipo endocrino estan presentes en el 78% de los pacientes, en el 31% de los casos las manifestaciones endocrinas son las únicas manifestaciones iniciales. Las alteraciones de campo visual son mas frecuentes en los macroadenomas de mas de 1 cm.

En el pasado estos adenomas se clasificaban en función de las características histológicas tintoriales (eosinófilas, basófilas), en la actualidad el desarrollo de anticuerpos específicos frente a las hormonas hipofisarias y la posibilidad de desarrollar estudios de anatomía ultraestructural ha modificado sustancialmente este aspecto. En F. B. Diamond, Jr. Pituitary adenomas in childhood: development and diagnosis. Fetal Pediatr Pathol. 25 (6):339-356, 2006; se consideran aspectos de interés sobre el diagnóstico de los adenomas hipofisarios.

La hipófisis anterior y los lóbulos intermedio se forman tras invaginación del intestino primitivo en la bolsa de Rathke durante la 4ª semana de desarrollo embrionario. En el transcurso de la 13 semana de gestación estas estructuras se fusionan con las estructuras derivadas del neuroectodermo y que han dado lugar a la hipófisis posterior. La diferenciación de las células progenitoras de la hipofisis es regulada por factores de transcripción que se originan en el diencéfalo ventral.

Los adenomas hipofisarios se forman directamente de células transformadas por estímulo hormonal y de factores de crecimiento, con expansión clonal de una sola célula mutada. Varios mecanismos intracelulares pueden contribuir al desarrollo de tumores hipofisarios. La pérdida del alelo 11q13 ha sido demostrada en tumores hipofisarios asociados con el síndrome de MEN 1 (neoplasia endocrina múltiple). La delección alélica también ha sido demostrada en el 12-28% de los adenomas esporádicos.

Adenomas hipofisarios secretores de ACTH.

En la clasificación clásica estos adenomas tenían características basofílicas en las tinciones histológicas. Los análisis inmunohistoquímicos demuestran la presencia de ACTH y proopiomelanocortina. Los adenomas productores de enfermedad de Cushing pediátrica por lo general son menores de 5 mm. Debe considerarse que en el 75% de los casos de hipercortisolismo detectado en niños se puede demostrar una secreción hipofisaria aumentada de ACTH. El 83% de los niños afectados manifiestan un enelentecimiento del crecimiento en longitud y comparado con las obesidades de origen exógeno la edad ósea esta retrasada. Los glucocorticoides reducen la absorción de calcio en el intestino, de ahí que en el 80% de los pacientes se puedan evidenciar cambios osteopénicos u osteoporóticos. La necrosis avascular de la cabeza femoral y humoral también son frecuentes. La amenorrea o dismenorrea puede observarse con frecuencia. La pubertad puede ser precoz o retrasada. El primer paso en su diagnóstico suele consistir en documentar el hipercortisolismo. El cortisol endógeno refleja menos del 5% del cortisol excretado por orina. El cortisol excretado en orina puede exceder los 70-80 mg/m² y día. En el pasado el test de supresión con dexametasona se utilizó para diagnosticar la enfermedad de Cushing, el fallo de supresión en la excreción de 17-OH cetosteroides urinarios tras 0.5 mg/6 h de dexametasona durante 48 horas documenta el hipercortisolismo. La administración de altas dosis de dexmetasona (2 mg/6h, durante 48 h) suprime los niveles de 17-OH cetosteroides urinarios en el 80% de las enfermedades de Cushing. El diagnóstico por imagen (RNM) en ocasiones es problemático dado el pequeño tamaño de las lesiones.

Adenomas hipofisarios secretores de prolactina, GH, TSH o gonadotropina.

El exceso de prolactina inhibe la GnRH y modula la liberación y acción de las gonadotropinas. Sobre el ovario inhible la secreción de progesterona por el cuerpo lúteo. En ambos sexos puede ser causa de una pubertad retrasada y un retraso del crecimiento en longitud. La RNM de craneo y región hipotalamica debería realizarse en cualquier niño con valores de prolactina en suero mayores de 30 ng/ml.

El gigantismo es la manifestación clínica habitual de los niños con hipersecreción de GH. Los adenomas secretores de LH, FSH se asocian en los niños con precocidad sexual, son muy infrecuentes.

Prof. Dr. José Uberos Fernñandez

Acidemia metilmalónica

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 14 de Agosto de 2006)

 

La acidemia metilmalónica resulta de un bloqueo en la conversión de metilmalonil-CoA a succinil-CoA, de la que resulta un acumulo de metilmalonato en sangre, orina y LCR. Genéticamente esta entidad se corresponde con dos tipos que originan un defecto en la metilmalonil CoA mutasa, uno que afecta a la apoenzima (defecto de mutasa, total o parcial) y el otro se debe a defecto del cofactor necesario para la actividad enzimática (adenosilcobalamina, derivado de la vitamina B12), que puede deberse a un déficit mitocondrial de una reductasa de la cobalamina (cblA) o de colalamin-(I)-alamin-adenosiltransferasa (cblB) .

Desde el punto de vista clínico la acidemia metilmalónica se puede manifestar como dos entidades de diferente severidad.

La clínica es predominantemente neurológica; en el periodo neonatal se manifiesta con rechazo del alimento y succión débil, posteriormente aparecen vómitos, taquipnea, alteraciones de la conciencia que desembocan en coma rápidamente y convulsiones. En edades posteriores como consecuencia de un daño neuronal ya instaurado hay ataxia y disminución de conciencia que alterna con periodos de confusión.

 

En T. Kanaumi, S. Takashima, S. Hirose, T. Kodama, and H. Iwasaki. Neuropathology of methylmalonic acidemia in a child. Pediatr.Neurol. 34 (2):156-159, 2006; se describen las alteraciones neuropatológicas a largo plazo de la acidemia metilmalónica. Destaca la presencia de atrofia cerebral con hipomielinización (no hay astrogliosis) y cambios espongiformes en la corteza cerebral. La imagen adjunta extraída de la publicación original reproduce dichos cambios.

Al igual que ocurre con la acidemia propiónica el cuadro clínico no se desencadena antes de comenzar el aporte en la dieta de proteínas exógenas. Los hallazgos mas significativos incluyen la acidosis metabólica con elevación del anion gap (resultado del acumulo de ácidos orgánicos, proximales en la cadena metabólica al bloqueo enzimático), hiperamoniemia (cuya intensidad guarda relación con la gravedad de la enfermedad) y pancitopenia. Puede haber aumento de glicina en plasma y orina. El diagnóstico se puede ratificar con el hallazgo de metilmalonato y metilcitrato en sangre y orina.

En gran medida las lesiones neuronales descritas son consecuencia de la acidosis y de la hiperamoniemia. El amonio es un neurotóxico directo. Son significativos valores en plasma mayores de 150 mmol/l en el neonato y más de 80 mmol/l posteriormente. La reducción de los niveles de amonio elevados es una urgencia médica en la cual debemos actuar rápida y agresivamente para evitar daño cerebral irreversible.

Con el objetivo de disminuir los niveles de amonio se utilizan tanto el benzoato sódico como el fenilbutirato sódico. Ambos forman con el amonio compuestos de fácil depuración renal. Un mol de benzoato elimina 1 mol de amonio en forma de glicina, en tanto que 1 mol de fenilbutirato elimina 2 de amonio como glutamina. Ambos, juntos o por separado, se pueden administrar por sonda nasogástrica o por vía endovenosa (se preparan con suero glucosado al 5-10%). su dosis es de 250-500 mg/kg/día. No existen preparados comerciales en España (en nuestro hospital es facilitado por nuestro servicio de farmacia). Existen una serie de particularidades a tener en cuenta:

Parece que el fenilbutirato es mejor tolerado.

• Debido a la gran cantidad de sodio administrado con esta, debemos considerar que con la medicación se aportan las necesidades diarias de sodio; lo que tiene interés sobre todo en recién nacidos.
• Hemos de tener en cuenta el riesgo de hiperbilirrubinemia en neonatos (desplazan a la bilirrubina de la albúmina).

El tratamiento dietético y general de las acidemias metilmalónicas, descansa en el aporte de cofactor, se recomienda la administración de cianocobalamina o hidroxicobalamina, 1-2 mg/dia i.m, durante una-dos semanas y posteriormente una-dos veces por semana. En los defectos de mutasa esta terapia suele ser ineficaz, es el caso del paciente expuesto en el artículo de T. Kanaumi comentado.

La carnitina puede ser de utilidad al liberar CoA, permitiendo la síntesis de ATP. No es tóxica y la dosis es de 100-200 mg/kg/día (vo/IM). La glicina (250 mg/kg/día en 3 dosis), libera CoA del isovalerato; también puede ser util. La administración de vitamina B12 puede ser de utilidad.

 

Prof. Dr. José Uberos Fernández