Miopatías por alteración del metabolismo lipídico

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 15 de Mayo de 2011)

Los trastornos del metabolismo lipídico que afectan al músculo pueden implicar la degradación de los triglicéridos endocelulares, utilización de carnitina, transporte mitocondrial de ácidos grasos de cadena larga o beta-oxidación. El marcador biológico de algunas de estas enfermedades el el acúmulo de lípidos neutros en el músculo, que puede identificarse en los cortes de biopsia al teñirse con sudan. En el músculo normal el contenido lipídico toma el aspecto de pequeñas gotas, de mayor tamaño y cantidad en las fibras tipo 1 que en las fibras tipo 2. El cualquier caso esta proporción para el conunto de la célula debe ser inferior al 0.2%. Hablamos por tanto de miopatías con acumulo lipídico cuando estos depósitos tomas la pariencia vacuolada en las tinciones de hematoxuilina-eosina o tricrómico de Gomori.

Acúmulo de lípidos neutros en el músculo, que puede identificarse en los cortes de biopsia al teñirse con sudan.

Diagnósticos a considerar en pacientes con lipidosis muscular masiva.

1. Deficiencia primaria de carnitina. Es la causa mas frecuente de miopatía por acumulo de lípidos. Esta enfermedad se debe a un defecto en el tranportador de membrana de carnitina. Esto supone una pérdida de carnitina por orina y una disminución de los niveles plasmáticos, en músculo esquelético y cardiaco. La enermedad se caracteriza por debilidad progresiva y miocardiopatia hipertrófica o dilatada con insuficiencia cardiaca antes de los 10 años de edad. Ayunos prolongados producen hipoglucemia y coma. Las investigaciones bioquímicas muestran una disminución de los niveles de carnitina en todos los músculos y en plasma, que son inferiores al 10% de los niveles normales. 

2. Enfermedades de acumulo de lípidos neutros. Son trastornos del catabolismo de los triglicéridos endógenos debidos a deficiencias en las enzimas lipasa que degradan los triglicéridos a ácidos grasos libres y glicerol. La enzima requiere como activador la proteína CGI-58 que se localiza en la superficie de las gotas de lípidos citoplasmáticos, las mutaciones en el gen que codifica esta proteína son respnsables de enfermedades con acúmulo de lípidos neutros e ictiosis con miopatía proximal (síndrome de Chanarin-Dorfman). El acúmulo de lípidos neutros es visible en sangre peroférica como un acúmulo de gotas lipídicas intracitoplasmáticas en leucocitos (anomalía de Jordan).

3. Deficiencia múltiple de la acyl-CoA-dehidrogenasa. También se conoce como aciduria glutárica tipo II. Se ha bservado en pacientes con mutaciones en el gen ETFDH. Las mutaciones en este gen también se han observado en pacientes con miopatias por deficiencia de coenzima Q10. Se debe a una anormal metabolismo de los ácidos grasos, aminoácidos y colina. Las anomalías bioquímicas se explican por la deficiencia en una o dos flavopropteinas que transfieren electrones desde la acl-CoA-deshidrogenasa a la cadena respiratoria. Los pacientes mas severamente afectados debutan en el periodo neonatal con displasia renal quística. LOs casos menos severos se presentan de forma mas tardia con hipoglucemia, encefalopatía, debilidad muscular y cardiomiopatía. Los casos menos graves debutan en el periodo adulto con debilidad muscular y rabdomiolisis. El patrón de afectación muscular se caracteriza por grave debilidad muscular proximal y axial, con predilección por el cuello, disfagia e insuficiencia respiratoria. La histología muestra lipidosis muscular y la excreción de ácidos orgánicos urinarios es anormal con aciduria dicarboxílica y derivados de la acylglicina. Los niveles de carnitina en plasma también están reducidos. Todos los pacientes presentan miopatia proximal, fatiga prematura y altos niveles de CK. La biopsia muestra acumulo de lipidos vacuolados en fibras tipo 1. La actividad de los complejos de cadena respiratoria I, II+III y IV, y el coenzima Q10 están disminuidos en todos los casos. La carnitina libre esta disminuida. Tras la suplementación con riboflavina y coenzima Q10 se observa una importante mejoría de estos pacientes. 

Diagnósticos a considerar en pacientes con lipidosis muscular moderada o inconstante.

1. Deficiencia de carnitina-palmitoil-transferasa II (CPTII). Fue el primer defecto de la oxidación de los ácidos grasos identificado. Dependiendo de la edad de inicio se identifican tres diferentes fenotipos. Esta forma de miopatía es la que con mas frecuencia origina episodios de mioglobinuria recurrente en adolescentes. El nivel de acylcarnitina de cadena larga esta incrementado y la actividad de la carnitina palmitoil-transferasa II puede ser determinada en leucocitos, cultivo de fibroblastos o biopsia muscular. 

2. Deficiencia de la acyl-CoA-dehidrogenasa de cadenas muy largas. Las formas miopáticas de inicio juvenil son muy similares a las deficiencias de CPTII; sin embargo, en esta entidad pueden apreciarse manifestaciones extramusculares, principalmente hepáticas. La biopsia muscular muestra moderado acumulo de lípidos en aproximadamente un tercio de los casos, predominando en las fibras tipo 1. El diagnóstico de esta entidad se realiza determinando la presencia de acdenas de acyl-carnitina anormalmente largas mediante espectrometria de masas.

3. Deficiencia de proteína mitocondrial trifuncional. Esta deficiencia puede ser agrupada en dos grupos: deficiencia de dehidrogenasa-3-hidroxil-CoA y deficiencias combinadas. Puede debutar con una severa encefalopatía yhepatopatia que ocasiona el fallecimiento en los primeros meses de vida. Las forma de inicio mas tardío debutan con episodios de rabdomiolisis, cardiomiopatía, retinopatía pigmentaria y neuropatía periférica sensorial y motora. Los episodios de rabdomiolisis son inducidos por el ejercicio, el ayuno o enfermedades intercurrentes. La biopsia muscular muestra indicios de denervación con atrofia de las fibras, principalmente de las tipo 1. Durante los episodios de rabdomiolisis los niveles de acilcarnitina de cadena larga, como la aciduria 3-hidroxidicarboxilico esta elevada. 

4. Deficiencia de la acyl-CoA-dehidrogenasa de cadena media. Es una delas enfermedades del metabolismo mitocondrial de los ácidos grasos mas frecuente. Los síntomas mas frecuentes incluyen hipoglucemia hipocetósica, síndrome de Reye-like y coma en el segundo año de vida. Se pueden observar episodios de rabdomiolisis después de ejercicio extenuante o ingestión de alcohol. Los marcadores sanguíneos mas útiles son los niveles de octanoilcarnitina y decenoilcarnitina que se relacionan bien con los niveles de ácidos grasos octanoico y cis-4-decenoico. Los pacientes pueden tener aciduria dicarboxílica con excreción anormal de acyl-glicina. 

5. Deficiencia de acyl-CoA dehidrogenasa de cadena corta. Se ha observado en presencia de hallazgos como acidosis aguda, trastornos del desarrollo, hipotonia y convulsiones. La hipoglucemia no es habitual. Una variante se caracteriza por la presencia de oftalmoplegia progresiva con ptosis, cardiomiopatia y escoliosis. El mayor marcador del trastorno es la presencia de concentraciones elevadas de ácido etilmalónico en orina.

El tratamiento propuesto para los trastornos de depósito lipídico incluyen:

1. Evitar los factores desencadenantes de las crisis.

2. Suplementación con carnitina.

3. Tratamiento con riboflavina.

4. Modificaciones dietéticas con triglicéridos de cadena media y triheptanoina.

En Pascal Laforet and Christine Vianey-Saban. Disorders of muscle lipid metabolism: Diagnostic and therapeutic challenges. Neuromuscular Disorders 20 (11):693-700, 2010; se revisan las entidades productores de lipidosis muscular. 

Metabolismo del triptófano: Implicaciones en patologías neurodegenerativas

(Reseña publicada en la WEB de la SEEAP el 19 de Agosto de 2008)

Hasta 1981 el ácido kynurénico y en general los metabolitos intermedios de la vía metabólica de las kynureninas se consideraban metabolitos inactivos con la única función de producir cofactores esenciales del ácido nicotínico y nicotinamida-adenindinucleótido (NADH). En los últimos años se ha confirmado que estos metabolitos pueden activar de forma selectiva un subgrupo de receptores neuronales glutamato dependientes (N-metil-D-aspartato -NMDA-). En diversas situaciones que comportan daño cerebral como hipoxia o enfermedades cerebrales neurodegenerativas se ha identificado un flujo masivo de glutamato en las neuronas y glia. Se considera que altas concentraciones de glutamato a nivel neuronal pueden ser tóxicas y algunos autores han propuesto la hipótesis de que la sobreestimulación de los receptores neuronales glutamato conlleva la lesión y lisis neuronal. Por este motivo a los receptores NMDA se les ha prestado gran atención ya que están implicados en el flujo de calcio hacia la célula (paso previo en la lisis celular) y lisis celular. La vía metabólica del triptófano a través de la kynurenina implica la generación de metabolitos que pueden activar los receptores NMDA (ácido quinolínico) o bloquearlos (ácido kynurénico). En T. W. Stone, C. M. Forrest, G. M. Mackay, N. Stoy, and L. G. Darlington. Tryptophan, adenosine, neurodegeneration and neuroprotection. Metab Brain Dis. 22 (3-4):337-352, 2007; se documentan algunas relaciones existentes entre los metabolitos del triptófano y su efecto neuroprotector o neurodegenerativo según que vía metabólica se active. 

El ácido quinolinico, metabolito final de la vía metabólica del triptófano de las kynureninas se ha implicado en la estimulación de los receptores NMDA, existiendo fuertes evidencias de su implicación en las demencias observadas en algunas enfermedades neurodegenerativas como la asociada al síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Otros procesos asociados con toxicidad neuronal con la hiperamoniemia se han relacionado con hiperestimulación de los receptores glutamato NMDA. 

Se ha documentado que los pacientes con demencia ligada al SIDA tienen un aumento la primera enzima limitante de la vía metabólica de las kynureninas, la indoleamina-2,3-dioxigenasa. 

Se ha propuesto que la generación de nicotinamida y la restauración y mantenimiento de los niveles de nicotinamida-adenin-dinucleótido (NAD) es el principal objetivo de la vía metabólica del triptófano a través de las kynureninas. Bajo este prisma esta ruta metabólica seria fundamentalmente neuroprotectora y sólo el acumulo de determinados metabolitos intermedios tendría efectos neurotóxicos.

Existen diversas evidencias de que la vía de las kynureninas se puede activar en diversos estados inflamatorios, produciéndose ácido quinolínico junto con otras citokinas inflamatorias; algunos de estos aspectos se revisan en T. W. Stone. Kynurenines in the CNS: from endogenous obscurity to therapeutic importance. Prog.Neurobiol. 64 (2):185-218, 2001. De hecho el tratamiento con interferón-γ, produce un incremento de indoleamina-2,3-dioxigenasa e incremento de producción de kynureninas. En experimentación animal la infusión en el ratón de lipolisacáridos bacterianos se apareja con una activación de indoleamina-2,3-dioxigenasa y aumento de los niveles de kinurenina. Recientes hallazgos muestran que los receptores opioides kappa pueden regular la liberación de ácido quinolínico en las células de microglia, suprimiendo los efectos neurotóxicos del ácido quinolínico en las células infectadas por HIV. Otros autores han documentado que el aumento del ácido quinolínico en el cerebro después de inmunoestimulación puede ser evitada con la administración de inhibidores del metabolismo del triptófano o el uso de antiinflamatorios. Otros autores han demostrado que el óxido nítrico puede inhibir de forma reversible la actividad de la indoleamina-2,3-dioxigenasa y por tanto limitar la producción de ácido quinolínico, este efecto que se ha obervado en macrófagos no ha podido ser observado en células de glia. Como mecanismo de contrarregulación el ácido 3-hidrociantranílico, un metabólico intermedio de la vía de las kynureninsa, puede inhibir la óxido nítrico sintetasa, por tanto la producción de óxido nítrico. 

Ruta metabólica de las kinureninas

A nivel teórico el aumento de actividad en la vía de las kynureninas podría originar un aumento de ácido quinolínico por aumento del sustrato kynurenina, sin embargo existe competencia por el sustrato hacia la producción de ácido kynurénico que en este sentido tendría efecto protector antinflamatorio, al bloquear de forma competitiva la producción de ácido quinolínico. Cabe observar una disminución de los niveles de ácido kynurénico en todas aquellas situaciones que comporten una activación de la vía metabólica hacia ácido quinolinico. Esta observación, no obstante no se cumple entodos los casos, así en pacientes con demencia de la enfermedad de Huntington donde existe deficiencia de un cofactor de la kynurenina-aminotransferasa, se aprecia alteración en la producción de kynurenina, aunque la producción de ácido quinolínico no este especialmente aumentada; aunque si lo este la actividad del enzima 3-hidroxiantranílico-oxigenasa. En vista de estas y otras observaciones si parece claro que las células en las que la síntesis de ácido kynurénico esta disminuida son mas vulnerables a los efectos tóxicos del glutamato o del ácido quinolínico.

Otras observaciones han observado un aumento de la lipoperoxidación a nivel cerebral y aumento de los radicales libres mediada por el ácido quinolínico, estos mismos autores han teorizado que estos efectos se podrían contrarrestar con metabolitos derivados del triptófano con actividad antioxidante como es la melatonina. En esta línea de pensamiento se ha comunicado que la inhibición de la óxido nítrico sintetasa puede bloquear el efecto neurotóxico mediado por el ácido quinolínico. 

Otro metabolito de la vía de la kynurenina, la 3-OH-kynurenina es también neurotóxico, parece que el daño neuronal originado puede estar mediado radicales libres, no a través de los receptores glutamato, como ocurría con el ácido quinolínico, esta idea se sostiene en observaciones de Hiraku y cols., 1995. La dosis requerida para originar daño equivalente es cuatro veces mayor que la observada para el ácido quinolínico. Se requiere la penetración de la 3-OH-kynurenina dentro de las células para originar lesión , por tanto el bloqueo competitivo de su transporte celular con dosis suplementarias de aminoácidos neutros podría prevenir el daño neuronal (Okuda y cols., 1998). Es muy probable que el efecto tóxico atribuido a la 3-OH-kynurenina pueda ser debida a su metabolito el ácido 3-hidroxiantranílico, que sufre transformaciones más rápidas de autooxidación y generación de anión superóxido. 

De todas estas observaciones se desprende un indudable interés terapéutico, puesto que a través de la modulación de la vía de las kynureninas se puede modificar el curso natural de muchos procesos neurodegenerativos en los que estos metabolitos están alterados. 

Prof. Jose Uberos Fernández

Clasificación de los trastornos de diferenciación sexual

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 4 de Septiembre de 2011)

La determinación del género de un recién nacido es resultado del cariotipo, función endocrina y presencia de tejidos diana sobre los que se inicia la diferenciación gonadal. La incidencia de los trastornos de la diferenciación genital es de 2.2/10000 nacidos. La hiperplasia adrenal congénita se debe en su mayoría a deficiencia de 21-hidroxilasa, tiene una incidencia de 1 caso /16000 nacidos. El gen SRY continua siendo una fuente de información para comprender la cascada de acontecimientos que conducen a la virilización. En este sentido tal vez pueda ser de utilidad consultar la editorial de Joseph S. Sanfilippo. Ambiguous Genitalia - Disorders of Sexual Differentiation. Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology 24 (5):234, 2011.

El término intersexo se ha utilizado durante generaciones para referirse a un grupo heterogéneo de trastornos que afectan a la diferenciación sexual y que frecuentemente se manifiesta con la existencia de genitales externos ambiguos. La Sociedad Europea de Endocrinología Pediátrica ha propuesto un sistema de clasificación que engloba estos trastornos que pasan a definirse como trastornos de desarrollo sexual discordante. El grupo de consenso utiliza la información aportada por el cariotipo para intentar clasificar estos pacientes, de forma que un pseudohermafrodistismo femenino (46XX) pasaría a denominarse trastorno sexual discordante ovárico. Un hermafroditismo verdadero (ovotestes) se denominaría un trastorno sexual discordante ovotesticular. Un seudohermafroditismo masculino (46XY) sería un trastorno sexual discordante testicular. Un seudohermafroditismo disgenético masculino (46XY) sería un trastorno sexual discordante disgenético. Además del cariotipo, la integridad histológica de las gónadas y su consecuente función tiene su importancia, reconocida desde los trabajos de Jost, publicados hace 60 años. De esta forma unos ovarios histológicamente normales, brindan la oportunidad de que una vez de hallan corregido los disbalances endocrinos recuperen su funcionalidad y puedan ser fértiles. Ian A. Aaronson and Alistair J. Aaronson. How should we classify intersex disorders? Journal of Pediatric Urology 6 (5):443-446, 2010; proponen que el término trastorno sexual discordante se aplique exclusivamente a los trastornos que antes se denominaban como estados de intersexo:

Trastorno sexual discordante ovárico. Las gónadas estan compuestas por ovarios normales con estroma reducido y numerosos folículos, posee por tanto la funcionalidad de recuperar su función normal. 

• Causas maternas: Ingesta de medicamntos, tumores virilizantes, cuerpo lúteo.
• Causas fetales: Hiperplasia adrenal congénita, deficiencia placentaria de aromatasa, deficiencia de óxido-reductasa.

Trastorno sexual discordante ovotesticular. Las gónadas tienen tejido ovárico y testicular distribuido en dos gónadas diferentes o en la misma de forma netamente diferenciada o de forma difusa. 

Trastorno sexual discordante testicular. Los testículos tienen una configuración normal de los túbulos seminíferos y las células de Leydig pueden ser prominentes. Células de Leydig: Defecto de receptor LH, defecto biosíntesis de testosterona.

• Células de Sertoli, ductus Mullerianos: Síndrome de peristencia de ductus Mullerianos.
• Células periféricas: Deficiencia de 5-alfa-reductasa, síndrome de insensibilidad a los andrógenos. 

Trastorno sexual discordante disgenético. Los túbulos están desordenados, existe abundancia de tejido estromal. Existe una alta propensión a evolución a formas malignas: 

• Síndrome de Turner
• Disgenesia gonadal.
• Disgenesia gonadal mixta.
• Disgenesia testicular. 

Prof. José Uberos Fernández

Vías alternativas para la administración de la insulina en diabetes mellitus

(Reseña publicada en la WEB de la SEEAP el 16 de Octubre de 2007)

La diabetes tipo 1 es una enfermedad caracterizada por fallo en las células beta pancreáticas que origina deficiencia en la secreción de insulina. La diabetes tipo 2 se caracteriza tanto por un defecto en la secreción de insulina como en su acción. En ambos casos la suplementación con insulina es habitualmente requerida para conseguir un buen control glucémico. La mayoría de los péptidos y proteínas utilizados para el tratamiento sistémico, incluida la insulina son sustancias de alto peso molecular e hidrofílicas de lo que resulta que tan sólo pueden ser administradas por inyección. 

Insulina para su uso inhalado.

La posibilidad de utilizar insulina inhalada para el tratamiento de la diabetes mellitus ha sido considerada en el pasado por múltiples autores con resultados desiguales. En G. T. McMahon and R. A. Arky. Inhaled insulin for diabetes mellitus. N Engl J Med 356 (5):497-502, 2007; se revisa el estado actual del conocimiento sobre esta vía de administración. 

Se considera que el tamaño de las partículas inhaladas para que esta vía pueda considerarse efectiva en la administración de un medicamento debe oscilar entre 1 y 5 mcm. La vía inhalatoria para la administración de insulina obtenida por recombinación genética ha sido aprobada por la FDA Norteamericana y la Agencia Europea del Medicamento (Exubera®, Pfizer). Según datos obtenidos de experimentación animal el 40% de la dosis inhalada alcanza el pulmón y un 10% de la dosis esta biodisponible. El intervalo entre la inhalación de la insulina y el inicio de su efecto hipoglucémico es de 10-20 minutos. Debido a su rápida acción la insulina inhalada Exubera es útil para el tratamiento preprandial, pero no para su uso postprandial, estando especialmente indicada en aquello pacientes con fobia a las agujas, zonas de lipodistrofia extensas en las zonas de inyección.

El tabaquismo es una contraindicación para el uso de la insulina inhalada, en los fumadores activos la absorción pulmonar es mayor que en los no fumadores, el tabaquismo pasivo por el contrario, disminuye su absorción. Su utilización en pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica no se recomienda. La dosis de insulina inhalada debe medirse en miligramos, mejor que en unidades. La dosis estimada es de 0.05 mg/Kg de peso corporal. El desarrollo de anticuerpos frente a la insulina inhalada es progresivo desde el inicio del tratamiento, estos niveles se estabilizan a los 9-12 meses desde el inicio del tratamiento y se normalizan al suspender el tratamiento. 

Insulinas de administración subcutánea

Las primeras preparaciones comerciales de insulina, de origen porcino o bovino contenían muchas impurezas y una variabilidad en su potencia que podía variar en hasta un 25%, lo que hacia difícil el ajuste de la dosis. En la década de 1930 se desarrolla la primera insulina de larga acción, una insulina protamina de zinc que se utilizaba sola sin adicción de insulina regular. La combinación de insulina lenta (insulina de zinc) y NPH (Neutral Protamine Hagedom) se comenzó a utilizar en los años 50. Hasta este momento uno de los grandes inconvenientes que se presentaba tras el tratamiento con insulina era el desarrollo de lipoatrofia de causa inmune y alergia a la insulina. Estas dos complicaciones se hicieron menos frecuentes con la introducción en la década de 1980 de la insulina porcina purificada y la insulina humana recombinante. La comercialización de esta insulina de potencia constante permitió afinar en el control del sujeto diabético, lo que llevó al Diabetes Control and Complications Trial y al United Kingdom Prospective Diabetes Study a publicar en las década de los 90 los rangos óptimos de control del sujeto diabético para evitar las complicaciones a largo plazo que así mismo se describían en: Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977-86. Los criterios considerados como de buen control del paciente diabético y con los que se minimizan las complicaciones a largo plazo incluyen:

• Glucemia preprandial entre 70-120 mg/dl
• Glucemia postprandial: inferior a 180 mg/dl.
• Glucemia a las 3 de la madrigada mayor de 65 mg/dl.
• HbA1c en rango de normalidad: inferior a 6%.

Paulatinamente se han ido introduciendo en el mercado análogos de insulina, es decir moléculas de insulina parcialmente modificadas, que manteniendo su efecto hipoglucemiante, permiten un control mas flexible de la glucemia con menor incidencia de complicaciones del tipo de la hipoglucemia. El siguiente cuadro tomado del artículo de Irl B. Hirsch reproduce la duración de acción de la insulina estándar y los análogos de la insulina:

El artículo de Irl B. Hirsch. Insulin analogues. N.Engl.J.Med. 352:174-183, 2005, revisa las indicaciones y farmacodinámica de los análogos de insulina actualmente comercializados. 

Análogos de insulina de acción rápida.

La insulina en conformación como monómeros o dímeros se absorbe mucho mas rápidamente que la insulina regular que al tener zinc en la molécula origina la formación de hexámeros de absorción mucho mas lenta. La insulina Lispro, el primer análogo de acción rápida desarrollado, difiere de la insulina regular en su facultad de disociarse en monómeros en tejido subcutáneo. La inversión en su cadena de la lisina de su posición 29 y la prolina en la posición 28 originan los cambios estructurales responsables de su disociación tisular mas rápida. Por otro lado el perfil inmunogénico de la insulina lispro es similar al de la insulina recombinante.

Otro análogo de acción rápida introducido en el mercado es la insulina aspártico que sustituye la lisina en posición 28 de la cadena beta por ácido aspártico. 

Ambos tipos de análogos de insulina tienen similar farmacocinética y sus dosis son bioequivalentes en potencia con la insulina regular. La indicación fundamental de los análogos de insulina seria las situaciones de terapia de reemplazo postprandial en situaciones de hiperglucemia marcada, en estas situaciones se han mostrado superiores a la insulina regular, mejorando los valores de hemoglobina glicoxilada y disminuyendo la incidencia de hipoglucemias.

Tanto la insulina lispro como la insulina aspártico son apropiadas para su uso en infusión subcutánea profunda, entre sus ventajas con relación a la insulina regular se describen menos incidencia de hipoglucemias.

Insulina Lispro

Análogos de la insulina de larga acción. 

El primer análogo de la insulina de larga acción, la insulina glargina, fue comercializada en 2001, fue el resultado de una modificación consistente en la sustitución de una glicina por asparragina en la posición 21 de la cadena alfa y la adicción de dos moléculas de arginina en la posición 30 de la cadena beta. 

Insulina Glargina

Estos cambios hacen que la molécula de insulina precipite en el punto de inyección, lo que la hace menos soluble. Entre las ventajas que parece presentar el tratamiento con este tipo de insulina se describe una disminución del riesgo de hipoglucemias nocturnas y en realidad esta sería una de sus principales indicaciones aquellos sujetos que con insulina NPH presentan de forma reiterada episodios de hipoglucemia nocturnos.

Otro análogo de la insulina de acción larga de reciente aparición es la insulina detemir, se trata de un derivado acilado de la insulina humana que se liga a la albúmina, sufriendo sus valores menos variabilidad al ser su absorción y liberación mas regular. La duración de su efecto parece inferior a la insulina glargina precisándose dos dosis diarias para mantener niveles medios adecuados.

Prof. José Uberos Fernández

Insuficiencia suprarrenal

(Reseña publicada en la WEB de la SEEAP el 27 de Agosto de 2010)

La insuficiencia suprarrenal puede clasificarse en primaria o secundaria. En la insuficiencia suprarrenal primaria las glándulas suprarrenales pueden fallar debido a un defecto enzimático, destrucción del tejido glandular. En la insuficiencia suprarrenal primaria la producción de glucocorticoides se bloquea, pudiendo verse afectada la igualmente la producción de mineralcorticoides. La insuficencia suprarrenal secundaria se puede definir como un defecto del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal que origina ausencia o disminución de la ACTH. La insuficiencia suprarrenal secundaria mas frecuentemente se debe a supresión hipotalámica tras la administración de corticoides exógenos. En la insuficiencia suprarrenal secundaria, la ausencia de estimulación por ACTH origina atrofia de la corteza suprarrenal en la zona fasciculada y en la reticular.La glándula suprarrenal atrofiada muestra una disminución de la respuesta a la ACTH, esta es la razón de la insuficiencia suprarrenal aguda que se produce en pacientes con ingesta crónica de corticoides cuando se suprime bruscamente la ingesta de corticoesteroides; en estos casos la secreción de mineralcorticoides no se afecta debido a que la zona de la glomerulosa, la porción de la corteza suprarrenal que produce mineralcorticoides se activa por el sistema renina-angiotensina y no por la ACTH. Tanto en la insuficiencia suprarrenal secundaria o primaria la secreción de glucocorticoides puede estar total o parcialmente suprimida. A propósito de varios casos clínicos en Rachel Tuuri and Donald Zimmerman. Adrenal Insufficiency in the Pediatric Emergency Department. Clinical Pediatric Emergency Medicine 10 (4):260-271, 2009; se revisan las posibles etiologías de esta patología.

En el adulto la causa mas frecuente de insuficiencia suprarrenal primaria es de tipo autoinmune. La tuberculosis que fue la causa mas frecuente en décadas pasadas continua siendo una etiología a tener en cuenta en países del tercer mundo. En niños la causa mas frecuente es la hiperplasia adrenal congénita que se observa en 1 caso de cada 18000 niños, otras causas a tener en cuenta incluyen las enfermedades autoinmunes, adrenoleucodistrofia, hemorragia debido a sepsis, traumatismos. La tabla reproducida de la publicación original recoge la etiología probable de la insuficiencia adrenal primaria.

La prevalencia de la insuficiencia suprarrenal secundaria es bastante mayor, en su mayoría se debe a la administración crónica de glucocorticoides. Otras causas incluyen los defectos congénitos o adquiridos del hipotálamo o la hipófisis. La tabla adjunta recoge las posibles etiologías de insuficiencia suprarrenal secundaria.

Los hallazgos de laboratorio incluyen hipoglucemia, anemia linfocitosis y eosinofilia. La hiponatremia puede estar presente, su mecanismo de producción no esta relacionado con la secreción de aldosterona, sino con la no inhibición de la secreción de vasopresina debido a la ausencia de corticoides. La confirmación diagnóstica de una insuficiencia suprarrenal primaria requiere la constatación de altos niveles de ACTH y bajos de cortisol. El diagnóstico definitivo puede realizarse mediante un test de ACTH a dosis bajas (habitualmente 1 mcg de Synacthen), se constata que la administración de ACTH produce una inadecuada respuesta de cortisol plasmático en la insuficiencia suprarrenal primaria, que permanece por debajo de 18  mcg/dl.

Prof. José Uberos Fernández

Homocistinuria

(Reseña publicada el 9 de febrero de 2011)

La homocistinuria es un defecto del metabolismo de la metionina que puede tener repercusiones en múltiples sistemas orgánicos. Se transmite con un patrón autosómico recesivo y tiene una incidencia de 1/100.000-200.000 nacidos vivos. La homocistinuria tipo 1 debida a un defecto del enzima cistationina sintetasa, es el mas frecuente de los trastornos congénitos del metabolismo de la metionina. La homocistinuria puede deberse a defectos en la formación de metilcobalamina, en estos casos la homocistinuria tipo 2 se caracteriza por la triada de anemia megaloblástica, homocistinuria e hipometioninemia. La deficiencia en la enzima metiltetrahidrofolato reductasa incluye la homocistinuria tipo 3.

El screening metabólico revela niveles elevados de homocisteína se suero (rangos de referencia de 4.5-15 mcMol/L) y metionina (rangos de referencia 7-47 mcMol/l) con concentraciones séricas de B₁₂ disminuidas (rango de referencia 193 a 982 pg/ml). El tratamiento incluye dieta baja en metionina, ácido fólico (10 mg/día) , vitamina B6 (400 mg/día) y B12 (400 mg/día). El diagnóstico debe ser confirmado con análisis enzimático en cultivo de fibroblastos de la actividad cistatiotina beta sintetasa. El infarto y los trastornos cerebrovasculares es una causa importante de mortalidad en estos pacientes. El cuadro clínico de la homocistinuria es muy heterogéneo. Se han comunicado presentaciones atípicas que incluyen pancreatitis, hepatitis, psicosis, anemia megaloblástica, distonia recurrente, vasoespasmo, cutis marmorata.

Las complicaciones de la homocistinuria incluyen complicaciones trombóticas, ectopia lentis, osteoporosis y retaso mental. Las manifestaciones no neurológicas de la homocistinuria tienden a aparecer en la infancia tardía e incluyen talla baja, hábito marfanoide y aracnodactilia, osteoporosis con fracturas vertebrales y cifoescoliosis, lívedo reticulares y rash malar. Hipopigmentación y encanecimiento prematuro. Manifestaciones de orden neuropsiquiátrico, también se han referido, incluyen trastornos afectivos, sintomatología obsesivo compulsiva y trastornos de la personalidad.

Los mecanismos por los que se producen aterosclerosis y trombosis en pacientes con homocistinemia no estan claros, aunque probablemente se impliquen lesiones endoteliales y estimulación de la agregación plaquetaria.

En F³sun Alehan, Semra SaygI, Sansal Gedik, and Esra Meltem Kayahan Ulu. Stroke in Early Childhood Due to Homocystinuria. Pediatric Neurology 43 (4):294-296, 2010; los autores concluyen que en todo recién nacido con manifestaciones de infarto o tromboembolismo la homocistinuria debe descartarse.

Prof. José Uberos Fernández

Hipotiroidismo central en síndrome de Sturge-Weber

(Reseña publicada el 17 de Julio de 2008)

El síndrome de Sturge-Weber afecta a 1 de cada 20.000 nacidos vivos y se caracteriza por malformaciones vasculares que afectan a la cara, cerebro y piel en general. La alteración del flujo vascular a nivel cortical cerebral origina entre otras alteraciones atrofia cortical y calcificaciones. Algunos autores han referido además alteraciones del eje hipotálamo-hipofisario con deficiencias en la secreción de GH e hipotiroidismo primario. A. M. Comi, S. Bellamkonda, L. M. Ferenc, B. A. Cohen, and E. L. Germain-Lee. Central Hypothyroidism and Sturge-Weber Syndrome. Pediatr.Neurol. 39 (1):58-62, 2008; presentan 2 casos de hipotiroidismo de origen central en el contexto de un síndrome de Sturge-Weber.

El hipotiroidismo de origen central frecuentemente se observa asociado con déficit en la secreción de otras hormonas de origen hipofisario. Se debe a un defecto en la secreción de TSH que se aprecia en el 2.5% de los pacientes con síndrome de Sturge-Weber, prevalencia en esta patología muy superior a la observada en la población general donde la prevalencia puede llegar a ser del 0.005%. Una de las razones aducidas para justificar la existencia de hipotiroidismo central en pacientes con síndrome de Sturge-Weber es la existencia de convulsiones en tratamiento de larga duración con anticomiciales. Existen en la literatura referencias de hipotiroidismo central en tratamientos crónicos con oxcarbacepina, no así con otros anticomiciales como el topiramato. El interés de este artículo radica fundamentalmente en la dificultad para distinguir entre hipotiroidismo secundario a medicamentos anticomiciales e hipotiroidismo central.

Prof. José Uberos Fernández